《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Development and evaluation of sorafenib and curcumin co-loaded microemulsion gel for the management of breast cancer
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阿布勒·巴卡特博士（Md. Abul Barkat）、阿法夫·F·阿尔穆卡蒂（Afaf F. Almuqati）、哈尔希塔·巴卡特（Harshita Barkat）、阿卜杜勒卡里姆·阿里·阿拉纳齐（Abdulkareem Ali Alanezi）、费萨尔·沙威克·阿拉纳齐（Fai
阿布勒·巴卡特博士（Md. Abul Barkat）、阿法夫·F·阿尔穆卡蒂（Afaf F. Almuqati）、哈尔希塔·巴卡特（Harshita Barkat）、阿卜杜勒卡里姆·阿里·阿拉纳齐（Abdulkareem Ali Alanezi）、费萨尔·沙威克·阿拉纳齐（Faisal Shwaikh Alanazi）、洛凯什·考希克（Lokesh Kaushik）、马赫什·库马尔·夏尔马（Mahesh Kumar Sharma）和凯撒·拉扎（Kaisar Raza）
沙特阿拉伯阿尔贾米亚大学（Al Jamiah）哈夫尔阿尔巴廷分校（University of Hafr Al Batin）药学院药理学系，邮编39524
摘要
本研究将索拉非尼（一种已知的抗癌药物）和姜黄素（一种多酚化合物）共同装载到基于微乳液的 hydrogel 中，通过局部给药途径用于乳腺癌的治疗。这两种物质都存在诸多挑战，如溶解度、渗透性、生物利用度和剂量依赖性毒性等问题。根据溶解度研究，选择了 Capmul MCM 作为油相，表面活性剂混合物为 Labrasol 和 Tween-80。通过探索三种伪三元相图来确定最佳配方。在所研究的三种配方中，最终选定的配方显示出颗粒大小为 100.7 ± 6.83 nm，多分散指数为 0.239，ζ 电位为 -8.14 ± 1.61 mV，pH 值为 5.7 ± 0.2。所开发的基于 Carbopol 的 hydrogel 具有剪切稀化流变特性，良好的涂抹性，较高的药物含量以及适合皮肤的 pH 值。基于 MCF-7 细胞的细胞毒性研究表明，当这两种药物共同给药时，IC50 值显著降低，并且组合指数小于 1，表明具有协同作用。动物皮肤渗透性实验显示，与传统凝胶相比，该系统具有更高的药物释放速率和保留率。皮肤药代动力学研究证明了该系统的皮肤递送潜力，表现为更高的 Cmax、渗透率和 AUC，以及索拉非尼的较慢消除速度。这些研究证实了两种药物的协同作用，并为通过局部给药增强抗癌效果提供了概念验证，未来可以在体内模型中进一步探索这一潜力。
引言
尽管在早期检测和系统治疗方面取得了显著进展，乳腺癌（BC）仍然是癌症相关死亡的主要原因，且是全球女性中最常诊断出的恶性肿瘤1。乳腺癌涉及多种分子亚型和信号通路，导致其异质性，这常常限制了单一疗法的长期有效性。复发、耐药性和系统毒性等问题也是其治疗面临的挑战2。有趣的是，越来越多的证据支持使用不同的药物/制剂来针对这些机制以克服这些挑战2。索拉非尼是一种已知的多激酶抑制剂，有口服剂型。除了靶向 RAF 激酶外，它还作用于血管内皮生长因子受体（VEGFRs）和血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β），以及其他信号通路3。抑制这些通路可导致血管生成、细胞死亡和增殖减少3。该药物已被证实可用于治疗甲状腺癌、肝癌和肾癌，也是乳腺癌的潜在候选药物。然而，其生物利用度不稳定、剂量依赖性毒性和选择性溶解度等问题限制了其有效应用4。关于开发替代纳米载体的报道日益增多，以解决这些问题4。姜黄素是从姜黄（Curcuma longa）中提取的一种天然多酚类植物化学物质5。它的治疗潜力非常广泛，不仅限于抗氧化、抗炎和抗癌作用5。研究表明，姜黄素通过调节多种靶点（包括 PI3K/Akt、NF-κB 和 STAT3）发挥抗癌作用6，从而诱导细胞凋亡，阻止癌症生长、异常血管生成和转移6。有报道称，姜黄素可作为化学增敏剂，提高癌细胞对各种抗癌剂的敏感性7, 8。然而，由于其溶解度和稳定性限制以及较低的生物利用度6, 9，其递送受到严重限制。微乳液是一种由油相和水相在表面活性剂帮助下形成的纳米级混合物10。这些胶体载体作为超溶剂，常用于溶解那些溶解度和渗透性受限的药物10。由于热力学稳定性高，这些系统易于制备和放大10。为了便于应用和提高患者依从性，这些载体可以结合到 hydrogel 中11。为了实现局部递送并避免系统毒性，这类治疗选择通常更受欢迎11。研究表明，含有高达 60% 的非离子表面活性剂（如 Tween 80）的微乳液对动物皮肤无刺激性12, 14。添加磷脂可提高这些系统的皮肤相容性12, 15, 16。乳腺癌的起源与乳腺导管和小叶的上皮层密切相关，这些结构与覆盖在其上的皮肤紧密相连17。覆盖乳腺癌的皮肤与其他器官皮肤一样，由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮形成外部保护屏障，而下面的真皮和皮下组织则具有血管化特征，并与深层组织结构相连18。在局部晚期或皮肤转移性乳腺癌的情况下，癌细胞可能浸润或聚集在真皮和皮下区域19。这使得通过局部途径递送药物更加容易。此外，独特的乳腺乳头区域由于导管开口、多孔结构和相对较薄的层次，为直接接触乳腺组织提供了便利19。从药物递送的角度来看，局部给药可以绕过系统循环，减少对正常细胞的暴露20。因此，联合递送索拉非尼和姜黄是一种可行的选择，因为它们针对不同的机制，并有望实现协同作用和减少剂量21。许多植物来源的生物活性物质（如槲皮素、人参皂苷、白藜芦醇、小檗碱和胡椒碱）在与抗癌剂联合使用时，在抗癌化疗中表现出潜力22, 23, 24, 25, 26。鉴于现有研究中存在的药物物理化学性质（索拉非尼甲磺酸盐：分子量 637 g/mol，log P = 4.18；姜黄素：分子量 368.38 g/mol，log P = 3.37）的挑战，以及缺乏关于微乳液基 hydrogel 中这两种药物联合递送的研究，本研究设想利用这种组合通过局部途径发挥潜在益处。该制剂的适用目标是乳腺乳头及其周围的乳晕区域。本研究通过制备和评估一种共装载的微乳液凝胶来满足这一未满足的需求，以改善乳腺癌的管理。
为了实现这一目标，需要一个有效的药物递送平台来克服这两种物质的物理化学和生物制药限制。因此，本研究旨在开发并评估一种用于乳腺癌治疗的索拉非尼和姜黄素共装载微乳液凝胶。研究内容包括配方优化、物理化学特性分析、体外药物释放研究、针对乳腺癌细胞系的细胞毒性评估以及抗癌效果的初步评估。本研究旨在为一种新型纳米载体系统提供科学依据，以改善乳腺癌的治疗效果。
章节片段
材料
索拉非尼甲磺酸盐（Sorafenib；分子量 637 g/mol，log P = 4.18）和姜黄素（分子量 368.38 g/mol，log P = 3.37）从印度 Sigma-Aldrich 公司采购。Carbopol 940（卡波姆）、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、聚山梨酯（Tween 20、40、60 和 80）、二甲基亚砜（DMSO）和 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯四唑溴化物（MTT）染料由印度 CDH Fine Chemicals 公司提供。Capmul MCM（甘油辛酸酯/癸酸酯）和 Labrasol 也用于实验
溶解度研究
在 Capmul MCM、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80 和 Capryol 90 中测定了这两种药物的溶解度。结果如图 1 所示。对于索拉非尼，Capmul MCM 的溶解度最高，为 6.93 ± 0.23 mg/mL；对于姜黄素，Capryol 90 的溶解度最高，为 10.24 ± 0.87 mg/mL，其次是 Capmul MCM，为 9.48 ± 0.91 mg/mL。由于这两种油都对姜黄素具有较高的溶解度，
结论
本研究报道了一种索拉非尼-姜黄素共装载微乳液凝胶的设计和优化，该凝胶满足局部应用的关键质量要求，包括纳米级颗粒大小、狭窄的多分散指数（PDI）、接近中性的 ζ 电位、剪切稀化流变特性以及高药物含量。体外和体内实验表明，与传统凝胶相比，该凝胶对 MCF-7 细胞具有协同细胞毒性作用，提高了经皮递送速率和皮肤保留率
资助
作者感谢沙特阿拉伯教育部的研究与创新部门通过项目编号 0073-1446-S 资助了这项研究工作。
作者贡献
实验由 MAB、AFA、HAB、AAA、FSA 和 KR 共同构思、设计和撰写，并完成了初稿。MAB、HAB、LK、MKS 和 KR 执行了实验工作。MAB 和 KR 监督了整个研究过程。
伦理批准
该实验方案已获得印度拉贾斯坦邦斋浦尔 Arya 药学院的机构动物伦理委员会的批准，批准编号为 Acp/Kukas/2025/26.09/02。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
致谢
作者感谢沙特阿拉伯教育部的研究与创新部门通过项目编号 0073-1446-S 资助了这项研究工作。
