综述：惰性乳酸菌（Lactobacillus iners）：在微生物群、免疫系统与妊娠之间的关键作用

《Journal of Reproductive Immunology》：Lactobacillus iners at the Nexus of Microbiota, Immunity, and Pregnancy

艾玛·L·斯特门（Emma L. Stemen）| 克里斯托弗·D·拉德卡（Christopher D. Radka）
肯塔基大学微生物学、免疫学和分子遗传学系，美国肯塔基州列克星敦市普雷斯大道760号

**摘要**
妊娠会引发阴道微生物组的动态重组，通常表现为乳酸菌属（Lactobacillus）物种的优势增加以及微生物多样性的减少。在这些细菌中，Lactobacillus iners因其独特的基因组特征、与阴道健康关系的争议性以及其在妊娠各个阶段的出现频率而显得尤为突出。本文综合了当前关于母体微生物组的文献，重点关注L. iners，探讨了其菌株层面的多样性、代谢特性以及潜在的炎症状况。我们讨论了种族、性活动、母亲年龄尤其是肥胖等宿主因素如何影响微生物组成，并评估了与L. iners相关的矛盾数据，包括在体外受精、早产和产后恢复等情境下的研究。新兴证据表明，L. iners可能作为一种过渡性细菌，其对妊娠结果的影响取决于其数量、遗传特征以及与宿主免疫系统的相互作用。我们还评估了现有动物模型的局限性，并提出了进一步理解这种神秘细菌的研究方向。揭示L. iners的作用对于预测、预防和管理不同人群中的不良妊娠结果至关重要。

**引言**
女性生殖道（FGT）栖息着一个动态变化的微生物群落，其结构和组成会随女性一生中不断变化。大多数育龄女性的阴道微生物群以乳酸菌为主，尽管也有少数健康个体的主要细菌为假单胞菌（Pseudomonas）、加德纳菌（Gardnerella）或普雷沃氏菌（Prevotella）（Hyman等，2005；Kim等，2009；Zhou等，2007；Zhou等，2004）。阴道微生物组在生殖健康中起着关键作用，尤其是在妊娠期间，这一时期伴随着显著的免疫和生理变化。与非妊娠女性相比，健康足月孕妇的阴道微生物组多样性降低，乳酸菌的占比增加（Aagaard等，2012；Freitas等，2017；Ozcan等，2024；Romero等，2014）。不过，也有一些健康妊娠的女性的微生物组非常多样，并不以任何乳酸菌物种为主（Aagaard等，2012；Freitas等，2017；Husain等，2014；Kiss等，2007；Nasioudis等，2017b）。尽管如此，由于乳酸菌在健康生殖道中的广泛存在，它们被认为有助于维持阴道健康（Bhatia等，2024）。关于妊娠妇女阴道微生物组中乳酸菌种类的研究结果存在矛盾。已鉴定出的四种最常见的乳酸菌是L. crispatus、L. gasseri、L. iners和L. jensenii，它们形成的特定群落状态类型（CST）与各自物种的主导地位相关（Freitas等，2017；Liao等，2023；MacIntyre等，2015；Mehta等，2020；Romero等，2014）。不同研究根据其队列中最常见的状态对CST进行了不同的编号。例如，Freitas等和MacIntyre等将CST I定义为L. crispatus主导，CST II定义为L. gasseri主导，CST III定义为L. iners主导，CST IV定义为加德纳菌主导，CST V定义为L. jensenii主导。然而，Mehta等将CST I定义为L. iners主导的微生物组，CST II定义为L. crispatus主导，CST III定义为L. gasseri主导。不同出版物中对CST的不同使用方式使得基于微生物组成预测健康妊娠状态的尝试变得复杂。阐明L. iners的作用对于预测、预防和管理不同人群中的不良妊娠结果至关重要。

**妊娠期间L. iners的作用**
妊娠期间，母体经历多种生理变化以支持胚胎的着床、生长和分娩。妊娠各阶段炎症状况的不同反映了这三个时期的不同功能：第一孕期处于促炎状态，有利于胚胎在子宫内膜中的着床；第二孕期则处于抗炎状态，以支持胎儿的生长和发育。尽管L. iners在整个妊娠期间始终存在于阴道微生物群中，但关于其作用仍存在争议——它在健康状态和菌群失调状态中普遍存在，且存在于妊娠的各个阶段，这使其难以用传统的“有益”或“有害”二元定义来简单归类。

**文献综述**
为了识别与L. iners相关的研究，我们在PubMed/MEDLINE和Scopus/Web of Science中进行了全面的系统检索，涵盖了截至2025年初的同行评审文献。检索策略使用了布尔运算符，结合了特定的分类学术语（如Lactobacillus iners、L. crispatus和与菌群失调相关的术语如加德纳菌），以及生殖医学中的临床相关结果。临床结果术语包括妊娠相关状况（如早产、妊娠期）、生育相关干预和结果（如体外受精、反复着床失败）以及代谢变量（如肥胖、体重指数）。为了捕捉宿主-微生物组相互作用的机制和分子层面，检索范围进一步扩展到包括与免疫代谢和多组学方法相关的关键词。例如：“阴道微生物组”或“阴道菌群”或“Lactobacillus iners”与“妊娠”或“早产”或“肥胖”或“不孕”以及“宏基因组学”或“16S rRNA”或“细胞因子”或“脂肪酸”的组合。针对L. iners的特定检索词例如：“Lactobacillus iners”与“阴道健康”或“菌群失调”或“细菌性阴道病”以及“代谢”或“基因组学”或“宿主反应”的组合。检索标准包括人类观察性队列研究、随机或高影响力的临床试验，以及提供关于阴道上皮稳态和宿主-微生物相互作用机制洞察的相关动物模型（特别是非人灵长类动物和人源化小鼠模型）。电子检索还结合了对重要综述和近期高影响力出版物参考文献的手动筛选，以确保覆盖范围的完整性，包括有关微生物组靶向治疗策略的新兴证据。本文探讨了妊娠期间阴道微生物组的多种影响因素（表1）、L. iners的进化和代谢独特性，以及其在炎症和妊娠结果中的复杂作用。

**研究方法**
为了确定阴道微生物组的组成并计算个别乳酸菌物种的丰度，不同研究者使用了16S rRNA技术及多种分析和数据库工具。

**宿主因素的影响**
种族、年龄和性活动等母体因素会影响FGT中细菌的丰度差异。Hotkani等人指出，妊娠妇女中杆菌的丰度因种族而异：非裔美国人和白人女性的丰度接近100%，而美洲原住民/阿拉斯加原住民女性的丰度为50%，中国女性的丰度为70%（Hotkani等，2022）。

**新细菌的鉴定**
虽然阴道中最常发现的乳酸菌被认为是共生菌，但L. iners的存在引发了关于其是否具有益处或危害的争议。阴道微生物组的发现和表征始于19世纪末，但直到1999年通过SDS-PAGE和16S rRNA基因序列分析才鉴定出L. iners（Falsen等，1999）。此后，在全球女性的阴道菌群中均检测到该菌，并成为主导细菌。

**妊娠期间的炎症环境**
妊娠期间，母体身体会经历多种生理变化以支持胎儿的着床、生长和分娩。妊娠期间炎症状况的不同反映了三个孕期的不同功能：第一孕期处于促炎状态，有利于胚胎在子宫内膜中的着床；第二孕期处于抗炎状态，以支持胎儿的生长和发育。

**肥胖、炎症与阴道微生物组的相互作用**
肥胖是一种代谢疾病，也会改变阴道微生物组。肥胖的定义是BMI达到25 kg/m2或以上，BMI达到30 kg/m2或以上被视为肥胖（“肥胖”，2000）。妊娠期间，肥胖会增加母亲的系统炎症，从而导致妊娠并发症。通过测量妊娠不同时间点的血清细胞因子水平，研究发现肥胖妇女的炎症反应更为显著。

**微生物组建模**
最近的体外研究聚焦于将不同乳酸菌物种与上皮细胞共培养，以进一步研究宿主-细菌的相互作用。2025年，研究者使用Serrador改进的Iscove培养基培养了L. iners和L. crispatus（Serrador等，2025）。2022年，Mahajan等人描述了一种基于阴道上皮和基质纤维细胞的微流控培养模型。

**结论**
L. iners在妊娠期间阴道微生物组中的持续存在突显了其潜在的重要性，同时也体现了其复杂性。由于缺乏合适的动物模型，以往的研究主要局限于观察性和体外研究，因此本文的结论是相关性的而非因果性的。与其他乳酸菌种类不同，L. iners处于共生与致病性之间的灰色地带，其对母体和新生儿的结果具有多重影响。

**资金支持**
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（R00AI166116和R35GM159612，资助给C. D. R）。内容仅代表作者观点，不一定反映NIH的官方立场。

**作者贡献声明**
艾玛·L·斯特门（Emma L. Stemen）：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、概念构建；
克里斯托弗·D·拉德卡（Christopher D. Radka）：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、资源获取、资金申请、概念构建。

**利益冲突声明**
作者声明不存在利益冲突。