癌症恶病质会诱导棕色脂肪组织的衰老性重编程，并促进脂肪细胞分泌具有促恶病质作用的S100A9蛋白

《Cell Death & Disease》：Cancer cachexia induces senescent reprogramming of brown adipose tissue and pro-cachectic S100A9 secretion by adipocytes

　　

摘要

癌症相关性恶病质（Cancer-Associated Cachexia, CAC）是一种多因素引起的消耗综合征，其特征是脂肪和瘦体重逐渐减少、全身性炎症以及治疗反应不佳。虽然棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）传统上被认为是一种具有保护作用且能消耗能量的器官，但在癌症相关性恶病质中的其功能变化仍不甚清楚。

在本研究中，我们发现癌症相关性恶病质会诱导棕色脂肪组织发生衰老性转化，表现为产热能力下降、纤维化、炎症反应增强以及出现与衰老相关的分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）。通过对肺癌引起的恶病质小鼠模型进行转录组学、蛋白质组学和分泌组学分析，我们确定了S100A9是棕色脂肪细胞特异性上调并分泌的关键因子。功能实验表明，棕色脂肪组织的分泌产物会对白色脂肪细胞和骨骼肌细胞产生有害的旁分泌效应，促进脂肪分解和肌肉萎缩；同时，这些分泌物还会以自分泌方式损害棕色脂肪细胞的正常功能。通过共培养和过表达实验，我们在小鼠和人类的棕色脂肪细胞中重现了这些现象；而通过药物阻断S100A9的信号通路，部分恢复了棕色脂肪组织的产热和代谢功能。综上所述，我们的研究结果表明，在癌症相关性恶病质中棕色脂肪组织会经历功能性重塑，转变为一种具有衰老特征的分泌性组织，其中由脂肪细胞产生的S100A9成为一种新的促恶病质介质。这项研究重新定义了棕色脂肪组织在癌症相关性恶病质中的作用，并将S100A9确定为脂肪-肌肉相互作用中的潜在治疗靶点。