Atx2在JNK通路激活中的保守作用

《Cell Death & Disease》：Conserved role of Atx2 in JNK pathway activation

　　

摘要

c-Jun N端激酶（JNK）通路是一种进化上保守的信号传导级联反应，参与调控发育、应激反应和病理过程。虽然JNK的异常激活与癌症和神经退行性疾病有关，但其调控机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现RNA结合蛋白Ataxin-2（Atx2）是果蝇（Drosophila）中JNK介导的细胞死亡和迁移过程的一个新的、关键调控因子。Atx2的缺失会抑制JNK依赖性的细胞凋亡、肿瘤生长及正常发育过程中的胸腔闭合；而其过表达则会激活JNK信号通路，促进细胞死亡、迁移和组织重塑。从机制上看，Atx2能够结合hipk mRNA的3′非编码区（UTR），从而稳定该mRNA的表达，进而增强作为JNK上游核心激酶的Hipk的活性。值得注意的是，这种机制在人类和果蝇中同样存在：人类ATXN2L蛋白在果蝇和HeLa细胞中也能显著激活Hipk-JNK信号通路并诱导细胞死亡。我们的研究揭示了JNK通路调控的一种保守的转录后调控机制，并将Atx2家族蛋白列为与JNK相关病理过程潜在的治疗靶点。