Efficacy and safety of branebrutinib (BMS-986195), an irreversible Bruton's tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis: a phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled study

《The Lancet Rheumatology》：Efficacy and safety of branebrutinib (BMS-986195), an irreversible Bruton's tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis: a phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled study

　　

摘要 背景：Branebrutinib是一种口服、高选择性、不可逆的Bruton's酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是治疗类风湿性关节炎(RA)的潜在候选药物，因为BTK在B细胞活化、自身抗体产生和促炎细胞因子释放中发挥作用，这些均与RA的疾病活动性和进展有关。本研究旨在评估branebrutinib对甲氨蝶呤反应不足的RA患者的疗效和安全性。 方法：这项2a期、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估branebrutinib在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或原发性干燥综合征患者中的疗效和安全性。在此报告的是在美国、波兰和西班牙24个中心进行的RA亚组研究结果。该研究包括为期12周的双盲治疗期和随后的为期12周接受阿巴西普治疗的开放标签期。此处仅报告双盲治疗期的数据。符合条件的患者年龄为18-75岁，符合2010年美国风湿病学会(ACR)-欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的RA分类标准，病程少于4年，且对甲氨蝶呤反应不足。患者按(3:1)的比例随机分配接受branebrutinib 9 mg每日一次或安慰剂治疗12周。根据计算机生成的区组随机化方案，使用交互式应答技术进行集中随机化。所有参与方均对治疗分配设盲。主要终点是第12周达到ACR反应标准改善50%(ACR50)的患者比例，在所有随机分配至治疗(全分析集)的参与者中进行评估。安全性在接受至少一剂branebrutinib或安慰剂的患者中进行评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT04186871。有RA生活经历的患者未参与研究设计。 结果：2020年1月7日至2022年12月5日期间，85名患者被随机分配接受branebrutinib(n=64)或安慰剂(n=21)。85例患者中，女性63例(74%)，男性22例(26%)，白人80例(94%)，平均年龄49.1岁(SD 12.0)。未达到第12周ACR50反应的主要终点；branebrutinib组64例患者中有12例(19%)达到ACR50反应，而安慰剂组21例患者中有7例(33%)达到(P=0.16)。不良事件(AEs)在两组间相似(branebrutinib组64例中有30例[47%]，安慰剂组21例中有8例[38%])，无严重不良事件(SAEs)或死亡报告。 解读：在任何临床疗效指标上，branebrutinib与安慰剂均无显著差异。12周的安全性特征在治疗组之间相似，branebrutinib耐受性良好，具有良好的安全性特征。 资助：百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb)。

论文解读：不可逆BTK抑制剂Branebrutinib治疗类风湿关节炎的2a期临床试验分析

研究背景与目的

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性系统性自身免疫性疾病，以进行性对称性关节炎症为特征，导致软骨破坏和骨侵蚀，并伴有致残及生活质量显著下降。尽管现有多种作用机制的药物，仍有大量患者对现有治疗无效或无法获得完全疾病控制，这凸显了对新型疗法的迫切需求。Bruton's酪氨酸激酶(BTK)是Tec家族成员，在B细胞受体信号传导中起关键作用，其功能障碍可增加自身抗体和促炎细胞因子的产生，驱动RA病理生理。此外，表达BTK的髓系细胞进入滑膜并产生细胞因子驱动炎症。因此，BTK是RA治疗的潜在靶点。然而，既往多项第二代BTK抑制剂的随机临床试验结果大多不如临床前模型乐观，仅fenebrutinib显示出明确疗效。Branebrutinib (BMS-986195)是一种口服、高选择性、共价、不可逆的BTK抑制剂，在临床前模型中显示出强效疗效。本研究旨在比较活性RA且对甲氨蝶呤(MTX)反应不足的患者中，branebrutinib与安慰剂在12周时的疗效和安全性。

研究方法概述

本研究是一项在《The Lancet Rheumatology》发表的2a期、随机、双盲、安慰剂对照研究的一部分，纳入来自美国、波兰和西班牙24个中心的85例患者。患者年龄18-75岁，符合2010 ACR-EULAR RA分类标准，病程<4年且对MTX反应不足。患者按3:1随机分配接受branebrutinib 9 mg每日一次或安慰剂治疗12周。主要终点为第12周ACR50反应率。除临床评估外，还采用了磁共振成像(MRI)评估滑膜炎、腱鞘炎、骨髓水肿和骨侵蚀等结构变化，并检测了血清生物标志物。安全性评估包括不良事件(AEs)、严重不良事件(SAEs)及实验室参数。药代动力学(PK)和药效学(PD)分析则评估了血浆药物浓度、BTK靶标占有率及B细胞活化标志物。

研究结果

1. 患者基线特征

2020年1月7日至2022年12月5日期间，共筛选193例患者，85例被随机分组(branebrutinib组64例，安慰剂组21例)。患者平均年龄49.1岁(SD 12.0)，女性占74%，白人占94%，平均病程1.2年(SD 0.8)。两组基线人口统计学和疾病特征均衡。

2. 临床疗效评估

主要终点未达到。第12周，branebrutinib组达到ACR50反应的患者比例为19%(12/64)，安慰剂组为33%(7/21)，差异无统计学意义(P=0.16)。在其他次要临床终点方面，如ACR20、ACR70、28关节疾病活动评分(DAS28)-C反应蛋白(CRP)缓解率、简化疾病活动指数(SDAI)及临床疾病活动指数(CDAI)等，两组间亦无显著差异。

3. 磁共振成像(MRI)结果

尽管缺乏临床疗效，但在探索性MRI分析中观察到数值上的改善趋势。与安慰剂相比，branebrutinib组在滑膜炎和腱鞘炎评分上显示出数值降低，提示可能对关节炎症有一定抑制作用。

4. 生物标志物分析

与安慰剂相比，branebrutinib组血清CXCL13、抗环瓜氨酸肽(anti-CCP)抗体及IgM浓度显著降低。这表明虽然临床反应不足，但branebrutinib在免疫调节层面仍发挥了药理作用，影响了B细胞活化和自身抗体分泌通路。

5. 药代动力学(PK)与药效学(PD)

单次给药后，branebrutinib表现出快速的血浆清除和较短的半衰期。尽管在血液中达到了近最大化的BTK靶标占有率(TO)，但这种高占有率并未转化为预期的临床获益。

6. 安全性与耐受性

总体安全性良好。两组不良事件发生率相似(branebrutinib组47% vs 安慰剂组38%)，多为轻度或中度。最常见的不良事件包括COVID-19、头痛和关节痛。研究中未报告严重不良事件或死亡病例。

讨论与结论总结

讨论

本亚组研究旨在评估BTK抑制剂branebrutinib在MTX反应不足的RA患者中的疗效、安全性和PK/PD效应。虽然主要终点ACR50未达到，但这些结果为理解RA中BTK抑制提供了重要数据，引发了关于组织内靶标结合所需水平、最佳给药策略以及外周血靶标占有率是否反映真实作用部位的疑问。

与既往BTK抑制剂的临床数据一致，本研究显示了临床前数据与临床结果之间的脱节。尽管branebrutinib在血液中实现了近完全的BTK占有率，且观察到某些生物标志物的降低，但临床疗效缺失。这可能归因于9 mg剂量不足以在滑膜组织中达到足够的BTK抑制，或者单纯抑制BTK不足以在该患者群体中驱动临床反应。此外，研究指出，高血液靶标占有率和不可逆性本身并不足以保证临床疗效。

结论

在活动性RA且对MTX反应不足的患者中，接受branebrutinib 9 mg每日一次治疗12周，在主要终点ACR50反应率上未显示出优于安慰剂的显著临床疗效。尽管观察到某些MRI指标和生物标志物的数值改善，但临床获益未得到证实。12周治疗期间，branebrutinib的安全性与安慰剂相当，耐受性良好。基于现有证据，未来需要进一步研究以探索更高剂量、更长或更频繁的给药方案、药物在组织中的浓度与靶标占有率，以及与其他疗法联合使用的可能性。