《Life Sciences》：Targeting P2X purinergic receptors with suramin alleviates rotenone-induced parkinson's-like pathology via modulation of mitophagy and NLRP3-pyroptosis: Comparison with metformin
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嘌呤能P2X受体过度激活、受损的线粒体自噬以及NLRP3炎症小体驱动的神经炎症日益被牵涉到帕金森病（PD）的发病机制中。苏拉明（Suramin）作为一种嘌呤能受体拮抗剂，最近因其在多种神经系统疾病中的神经保护作用而引起关注。然而，其在PD中调节P2X/线粒体自
嘌呤能P2X受体过度激活、受损的线粒体自噬以及NLRP3炎症小体驱动的神经炎症日益被牵涉到帕金森病（PD）的发病机制中。苏拉明（Suramin）作为一种嘌呤能受体拮抗剂，最近因其在多种神经系统疾病中的神经保护作用而引起关注。然而，其在PD中调节P2X/线粒体自噬/NLRP3轴的作用尚未被探索。本研究评估了苏拉明与二甲双胍（一种报道的线粒体自噬和炎症小体调节剂）在鱼藤酮诱导的PD大鼠模型中的神经保护效果。通过皮下注射鱼藤酮（1.5 mg/kg）隔日一次持续三周诱导模型。苏拉明（100 mg/kg，静脉注射）于第11天和第18天给药，而二甲双胍（200 mg/kg，口服）从第11天至第21天给药。研究人员使用旷场实验、足迹实验、握力实验和转棒实验评估行为学结果。使用qPCR、ELISA和免疫组织化学定量检测选定靶信号的表达水平。苏拉明和二甲双胍显著改善了运动和行为的表现，保留了多巴胺能完整性，提高了酪氨酸羟化酶（TH）的表达，并减少了α-突触核蛋白的积累，其中苏拉明显示出更大的疗效。在分子水平上，苏拉明更有效地下调纹状体P2X7R、P2X4R和活性氧（ROS）水平，并增加了p-AMPK/t-AMPK比率。两种治疗均促进了线粒体自噬，表现为PINK1、Parkin和BNIP3水平升高以及LC3-II/I比率降低。它们还抑制了NLRP3炎症小体的激活和焦亡，其中苏拉明显示出更强效的抗炎作用。总之，苏拉明的神经保护作用可能是通过抑制纹状体中的P2X7/P2X4受体、增强线粒体自噬以及抵消NLRP3驱动的焦亡介导的，其相对更强的特征归因于更显著的P2X7/P2X4信号抑制，这强调了其作为PD治疗候选药物的潜力。
该论文发表于《Life Sciences》，针对帕金森病（PD）治疗中现有手段无法阻止神经退行性进展的问题，深入探讨了嘌呤能信号、线粒体自噬与神经炎症之间的关联。研究人员指出，P2X受体过度激活、线粒体自噬受损以及NLRP3炎症小体驱动的神经炎症是PD的关键发病机制，而苏拉明作为一种多靶点嘌呤能抑制剂，其对这一综合通路的影响尚属空白。为此，研究人员构建了鱼藤酮诱导的PD大鼠模型，将苏拉明与已知的神经保护药物二甲双胍进行对比，旨在阐明苏拉明是否通过调节P2X/线粒体自噬/NLRP3信号轴发挥神经保护作用。研究结果表明，苏拉明通过该机制显著减轻了PD样病理，且其疗效优于二甲双胍，这为开发针对PD潜在病理生理过程的新型疗法提供了重要的临床前依据。
在技术方法上，研究人员主要采用雄性Wistar大鼠建立隔日皮下注射鱼藤酮（1.5 mg/kg）三周的PD模型。干预组分别接受静脉注射苏拉明（100 mg/kg）或口服二甲双胍（200 mg/kg）治疗。行为学评估涵盖旷场实验、足迹分析、握力测试及转棒实验。分子层面则利用实时荧光定量PCR（qPCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）以及免疫组织化学技术，检测纹状体组织中P2X受体、线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin、BNIP3、LC3）以及NLRP3炎症小体通路关键分子的表达水平。
研究结果部分显示：
在行为学改善方面，通过旷场、足迹、握力和转棒测试发现，苏拉明和二甲双胍治疗组均显著改善了鱼藤酮诱导的运动功能障碍，且苏拉明组的表现优于二甲双胍组。
在多巴胺能神经保护方面，免疫组化和生化分析证实，两种药物均有效保留了黑质纹状体通路的多巴胺能神经元完整性，显著上调了酪氨酸羟化酶（TH）的表达，并减少了病理性α-突触核蛋白的积累。
在分子机制探究方面，苏拉明表现出更显著的P2X7R和P2X4R下调作用，并降低了活性氧（ROS）水平，同时提高了磷酸化AMPK（p-AMPK）与总AMPK（t-AMPK）的比率。此外，两种药物均通过上调PINK1、Parkin和BNIP3并下调LC3-II/I比值来促进线粒体自噬，并通过抑制NLRP3、ASC、Caspase-1及GSDMD的活化来阻断焦亡通路，其中苏拉明的抗炎效果更为突出。
讨论与结论部分总结指出，该研究首次揭示了苏拉明通过抑制P2X7和P2X4受体，解除其对AMPK/PINK1/Parkin通路的抑制，从而恢复线粒体质量控制并抑制NLRP3炎症小体激活的双重机制。研究人员认为，苏拉明相较于二甲双胍的优势在于其能够更全面地靶向嘌呤能信号与炎症级联反应的交叉点，从而在改善运动功能、减少氧化应激及抑制神经炎症方面表现出更强的效力。研究最终得出结论：苏拉明通过调控P2X/线粒体自噬/NLRP3信号轴，在鱼藤酮诱导的大鼠模型中发挥了显著的神经保护作用，具有成为PD治疗候选药物的潜力。
