《Materials Today Bio》：Engineered Artificial Antigen-Presenting Cells for Tumor Immunotherapy: Design Strategies, Clinical Applications, and Translational Challenges
免疫治疗长期以来在癌症治疗中发挥着关键作用，基于抗原呈递细胞（APC）的免疫疗法代表了一种有前景的策略，尽管其全部潜力仍有待实现。该疗法通过APC刺激T细胞的活化和增殖，产生治疗效果。然而，天然APC在免疫治疗中的应用面临若干局限性，包括低效的T细胞扩增、次优的靶向性以及高昂的治疗成本。在此情况下，人工抗原呈递细胞（aAPC）引起了越来越多的关注。本综述概述了aAPC研究的最新进展，系统地对aAPC进行分类并批判性地评估其优势和局限性。详细讨论了aAPC的潜在机制，包括T细胞的活化和增殖、克服免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的策略、靶向抗原递送及联合治疗。同时探讨了其临床应用。强调了现有的挑战，包括标准化方案和监管框架的缺失。此外，还探索了aAPC技术的未来方向，包括但不限于开发多功能aAPC以及整合人工智能（AI）辅助设计和优化。最后，为了克服这些局限性，本综述主张加强多学科合作和采用新兴技术。
1. 引言
癌症由于其对人类生命的深远影响，仍然是一个主要的全球健康问题。随着现代医学的不断进步，研究人员和临床医生提出了广泛的治疗方法，包括手术切除、化疗、放疗和基因治疗。其中，利用机体自身免疫系统的免疫治疗因其高特异性和广泛的适用性而成为核心模式。特别是在肿瘤免疫治疗中，T细胞介导的免疫反应起着核心作用，而T细胞活化的启动强烈依赖于抗原呈递细胞（APC）。然而，天然APC在临床应用中仍面临关键的缺点，凸显了对替代策略的需求。
多种形式的免疫治疗已被开发出来，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法受到了特别关注。在这种方法中，从患者的血液或肿瘤组织中分离T细胞并进行基因修饰，使其表达靶向肿瘤特异性抗原（如CD19）的嵌合抗原受体（CAR）。这些工程化T细胞随后在体外（ex vivo）扩增并回输给患者，能够靶向消除癌细胞。此外，免疫检查点阻断（ICB）代表了另一种广泛采用的免疫治疗策略。例如，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的抑制剂通过阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1之间的相互作用发挥作用，防止T细胞失能并重新激活患者的免疫系统，促进持续的抗肿瘤活性。值得注意的是，CAR-T疗法和ICB最终都依赖于APC的高效T细胞活化，这突显了aAPC在广泛的肿瘤免疫治疗场景中的关键价值。
鉴于APC在T细胞活化中的核心作用以及天然APC的局限性，开发人工抗原呈递细胞（aAPC）已成为增强多种免疫治疗方法疗效的有前景的策略。近年来，基于aAPC的疗法作为现有免疫治疗方法的有力补充而备受关注。
1.1. 抗原呈递细胞（APC）与肿瘤免疫治疗
APC是一类特殊的免疫细胞，负责捕获、处理和呈递抗原给T细胞，从而启动和调节适应性免疫反应。与自然APC相比，aAPC是工程化平台——范围从基于细胞的构建体到合成生物材料——旨在模拟自然APC的关键特征，为癌症免疫治疗中的T细胞刺激提供可扩展、可定制且通常更高效的替代方案。
APC——包括树突状细胞（DC）、巨噬细胞和B细胞——在捕获和呈递肿瘤抗原中起着关键作用。这些抗原可能来源于肿瘤细胞释放的肿瘤特异性表面蛋白或细胞内成分。抗原摄取通过吞噬作用、巨胞饮作用或受体依赖性内吞作用介导。一旦内化，抗原被处理并加载到主要组织相容性复合体（MHC）分子上，形成肽-MHC（pMHC）复合物。MHC I类分子主要将内源性肽呈递给CD8+T细胞，而MHC II类分子将外源性肽呈递给CD4+T细胞。pMHC与T细胞受体（TCR）的结合启动了T细胞活化。
除了抗原呈递，APC还表达共刺激分子，如CD80（B7.1）和CD86（B7.2），它们与T细胞上的CD28相互作用，传递完全的T细胞活化所需的第二信号。在没有该信号的情况下，T细胞可能变得无能或发生凋亡。APC还分泌细胞因子——包括白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-18（IL-18）——支持T细胞的增殖和分化。因此，活化的T细胞进行克隆扩增。CD8+T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），能够直接消除肿瘤细胞，而CD4+T细胞成为辅助T细胞（Th细胞），通过分泌细胞因子协调免疫反应。
活化后，T细胞响应趋化因子如CCL2和CXCL10迁移向肿瘤部位。粘附分子，包括淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1），促进跨内皮迁移。到达肿瘤微环境（TME）后，CTL通过多种机制执行细胞毒性：释放穿孔素和颗粒酶；通过Fas配体（FasL）与肿瘤细胞上的Fas相互作用介导的凋亡；或分泌干扰素-γ（IFN-γ）和干扰素-α（IFN-α）诱导免疫原性细胞死亡。此外，IL-2和IL-12等细胞因子通过激活巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞放大抗肿瘤免疫力。
总的来说，这些协调的过程使APC能够启动和维持T细胞介导的免疫反应，构成了抗肿瘤免疫治疗的基石。
1.2. 天然APC的局限性
然而，利用天然APC进行抗肿瘤免疫治疗的传统方法表现出几个内在的局限性。首先，一种策略采用肿瘤疫苗，包括抗原和其他佐剂，以刺激APC介导的T细胞活化。APC摄取肿瘤疫苗中的抗原组分，将其加工成pMHC复合物并显示在表面。然后它们与疫苗中的佐剂组分协作以促进T细胞活化。然而，疫苗与APC之间的相互作用在很大程度上是低效的，通常导致CD8+T细胞的活化、增殖和分化不理想。大量的研究工作集中在解决这个问题上。
或者，天然APC可以在体外（ex vivo）用于活化和扩增T细胞。虽然在概念上是有效的，但这种方法劳动密集且产生的细胞数量有限。此外，体外（in vitro）生成的CTL在回输后显示出显著降低的存活率，导致CTL向TME的浸润不足和抗肿瘤反应减弱。
为了克服这些限制，越来越多的注意力转向先进生物材料的开发。在此背景下，aAPC已成为增强T细胞介导的癌症免疫治疗的一个有前景的平台。
1.3. aAPC的优势与应用
多种aAPC已被开发出来以解决基于天然APC策略的固有局限性。这些工程化平台展示了许多优势，增强了T细胞活化、增殖和抗肿瘤功效。例如，Oelke等人建立了一种基于微珠的aAPC系统，涂有HLA-Ig和抗CD28抗体，实现了CMV和黑色素瘤特异性CD8+CTL的高效体外（ex vivo）诱导和扩增，并使生成的CTL能够识别内源性处理的肿瘤抗原。2017年，Zhang等人开发了一种多功能aAPC，包含磁性纳米簇（MNC）、白细胞膜、共刺激分子和pMHC复合物。这种构建体有效地克服了常规方法的关键缺点——特别是低T细胞扩增效率和有限的抗原特异性。同年，Kosmides等人介绍了一种可生物降解的aAPC，共同递送抗PD-1抗体，展示了一种整合联合免疫治疗、生物可降解性和增强T细胞功能的协同方法。在临床背景下，Butler等人在晚期黑色素瘤患者中进行了一项使用aAPC的试验，结果显示出了潜在的治疗效果。总之，这些研究显示了aAPC的多功能性、模块化和转化前景。
总而言之，鉴于传统天然APC疗法的局限性以及肿瘤免疫治疗的蓬勃发展，寻找天然APC的人工替代品越来越受到关注。aAPC在这一不断发展的领域中日益被认可为关键平台。本综述将总结aAPC设计的最新发展，分类当前类型，探讨其潜在机制，强调临床应用，并讨论该领域现有的挑战和未来方向。
2. aAPC的分类
基于不同的来源和合成策略，aAPC主要可分为三类：基于细胞的aAPC、基于颗粒的aAPC和aAPC平台系统。为了在分类上避免歧义，我们采用了基于结构组成和构建方法的标准。基于细胞的aAPC定义为使用活细胞或修饰细胞作为核心支架。基于颗粒的aAPC根据颗粒基质的性质进一步细分。天然颗粒基aAPC由生物来源的囊泡（如外泌体）组成，没有合成核心。合成颗粒基aAPC完全由人工材料制造。混合颗粒基aAPC结合了合成核心（如PLGA纳米颗粒）和功能生物膜涂层，从而融合了天然和合成组分的优点。平台系统以其宏观尺度的三维结构为特征，为T细胞浸润和持续信号传导提供结构支架，与上述离散的纳米级或微米级颗粒形成区别。该框架优先考虑结构起源和制造策略作为主要区分因素，确保类别之间的清晰区分。
2.1. 基于细胞的aAPC
基于细胞的aAPC利用活细胞作为支架来呈递T细胞活化信号。此类提供了完善的基因工程方案、出色的可扩展性和稳定的表型特征，使其特别适用于体外（ex vivo）T细胞扩增。然而，其体内（in vivo）应用受到潜在免疫原性和使用前需要辐照的限制。
2.1.1. 具有抗原呈递功能的修饰细胞系
这一策略涉及基因修饰容易获得的细胞系——最著名的是K562和NIH-3T3——以表达抗原呈递分子（如MHC或HLA）和共刺激配体（如CD80、4-1BBL）。工程化细胞作为T细胞活化的可扩展和可重复使用的平台。最著名的例子之一是K562人红白血病细胞系。K562细胞因其低免疫原性、天然表达粘附分子、易于转染CD32和4-1BBL等分子、对辐照敏感、可扩展性以及表型稳定性而受到青睐。2002年，Maus及其同事报道了一项研究，他们转染K562细胞表达CD32和4-1BBL，成功创建了K32/4-1BBL细胞系，促进了CD8+T细胞的持续扩增。随后，基于K562细胞系，研究人员开发了广泛的aAPC，在T细胞活化和扩增方面均产生了独特的结果。
另一个著名的细胞系是NIH-3T3小鼠成纤维细胞系，也被许多研究人员研究过。与K562类似，NIH-3T3细胞具有低免疫原性和易于操作的特点。例如，Dupont及其同事报道了一项研究，他们将NIH-3T3细胞转染HLA-A*0201、CD80和CD54分子以构建aAPC。这种aAPC在表达hTERT衍生的p540/p865小基因或全长hTERT时，能有效刺激杀肿瘤的hTERT特异性CTL。
此外，研究人员还探索了其他细胞系，如MDA-MB-231乳腺癌细胞系和人CD34+造血祖细胞。此外，Sun等人提出了一种独特的方法，通过直接修饰成熟小鼠红细胞的表面开发aAPC。通过生物素-亲和素桥接，将预形成的pMHC-I、抗CD28和IL-2-PEG复合物直接固定在红细胞表面，提供了比基因工程更简单的制备过程，并避免了外源基因整合的潜在安全风险。然而，这种方法存在缺点，包括对表面分子密度的依赖耦合效率以及分子易脱落，导致信号持续时间有限。同样，Sun及其同事修饰外周血淋巴细胞以创建基于淋巴细胞的同源靶向人工抗原呈递细胞（LC-aAPC），随后回输以在体内（in vivo）激活T细胞。
总的来说，修饰细胞系为体外（ex vivo）T细胞扩增提供了一个强大且可扩展的平台，具有完善的方案和定制共刺激分子表达的能力。其关键局限性包括外源基因整合的风险、体内给药前需要辐照以防止增殖，以及支架细胞的潜在免疫原性，这限制了它们的体内适用性。
2.1.2. 增强的天然APC
与修饰非免疫细胞系相反，这种方法旨在通过物理或化学干预增强天然APC（如DC）的内在抗原呈递能力，从而提高其稳定性和功能效力，同时保持其自然机制。Lin等人的一项重要研究介绍了一种通过孵育DC与水凝胶溶液来增强DC的策略。水凝胶单体渗透到细胞中，紫外线用于在体内创建三维水凝胶网络。这种网络提供了机械支持，显著提高了DC的稳定性和可操作性，而不损害其抗原呈递功能。该策略的优势在于保持了完整的天然抗原呈递分子库并避免了基因修饰。然而，其更广泛的应用受到自体APC可用性有限、批次间差异以及增强过程的技术复杂性等因素的限制，这些因素共同限制了广泛临床使用的可扩展性。
2.2. 基于颗粒的aAPC
与基于细胞的aAPC相比，基于颗粒的aAPC由源自天然或合成材料的颗粒组成，从而发挥aAPC的功能并履行特定角色。这类aAPC的研究更侧重于材料类型和特性的创新。根据颗粒的来源，基于颗粒的aAPC可分为三类：天然颗粒基aAPC、合成颗粒基aAPC和混合颗粒基aAPC。
2.2.1. 天然颗粒基aAPC
天然颗粒基aAPC主要指各种具有抗原呈递功能的囊泡，如外泌体。囊泡膜的来源可以是各种类型的细胞，其中基于DC膜的囊泡构建是一种更常见的构建策略。这类aAPC具有高度的生物相容性，经常作为各种药物、抗体和其他治疗剂的载体。此外，其特点是低免疫原性和毒性，以及在体内（in vivo）循环时间长。
2.2.1.1. DC来源的囊泡
基于DC的研究的普遍性可归因于DC作为抗原呈递细胞的固有能力，从而无需在囊泡表面进行后续的抗原呈递分子修饰。一项研究表明，基于DC膜的细胞外囊泡在体外（in vitro）试验中有效刺激了抗原特异性CD8+T细胞。在另一项研究中，研究人员设计了直径为186 ± 7.6 nm、zeta电位为-29.1 ± 2.2 mV的DC基外泌体。将肿瘤特异性新抗原装载入外泌体后，这些外泌体通过全面激活免疫系统有效遏制了肿瘤发展和转移。
2.2.1.2. 巨噬细胞来源的囊泡
巨噬细胞衍生的囊泡也具有独特的优势。一方面，它们保留了抗原呈递能力，同时表现出内在的肿瘤靶向和组织渗透能力，具有高效吞噬和抗原捕获能力。另一方面，它们可以通过M1极化增强免疫激活并重塑TME。此外，它们显示出优异的体内稳定性、延长的循环时间、易于细胞培养和高的细胞外囊泡产量，使其非常适合临床转化。
2.2.1.3. 其他细胞来源的囊泡
其他细胞来源的囊泡作为人工抗原呈递细胞在肿瘤免疫治疗中表现出不同的特性。AML细胞来源的ECNV-αGC平均直径约为359 nm，表面zeta电位为-28.8 mV，在血清中稳定11天。它通过保留MHC-I-肿瘤抗原复合物并装载αGC，在小鼠模型中直接激活iNKT细胞和白血病特异性CD8+T细胞。此外，肿瘤细胞（EG7）衍生的EXOEG7含有OVA抗原和MHC-I，但缺乏共刺激分子，因此依赖宿主DC刺激CD8+T细胞，其效力弱于DC衍生的外泌体。另一项研究中，IL-12锚定的肾癌细胞外泌体直径约52 nm，携带G250抗原，促进T细胞增殖和IFN-γ释放，并增强CTL毒性。总体而言，这些囊泡是纳米级的，依赖MHC-I-抗原激活CD8+T细胞，但在DC依赖性、修饰策略和内生抗原呈递方面存在差异，为肿瘤免疫治疗提供了多样化的方向。
与DC衍生的囊泡相比，其他细胞衍生的囊泡来源更广，获取相对不那么困难，例如AML细胞衍生的ECNV可以直接从患者自身的白血病细胞制备，无需额外的DC细胞培养步骤，更适合个性化治疗。同时，它们的抗原也更加多样，部分囊泡制备相对简单。然而，部分其他细胞衍生囊泡的稳定性和均一性相对较差，部分仍依赖宿主DC发挥作用，限制了其功能独立性。
2.2.2. 合成颗粒基aAPC
合成颗粒基aAPC是利用物理和化学技术生产的aAPC。所得aAPC因原料的物理化学性质以及合成策略的不同而独具特色。合成颗粒基aAPC的分类包括：脂质体、PLGA、乳胶、磁珠、基于DNA的aAPC和新兴的微/纳米颗粒材料。
2.2.2.1. 脂质体
脂质体因其磷脂双层结构与天然细胞膜非常相似而脱颖而出，提供了优异的生物相容性。此外，脂质体可以在其表面携带或吸附各种分子，实现多种功能的整合。通过引入pH敏感或温度敏感的磷脂，脂质体还可以实现治疗药物的控释。Chen等人利用脂质体的多功能集成，采用液滴微流控方法生成了高度均匀、细胞大小的（22.54 ± 1.39 μm）脂质双分子层囊泡（aAPC-BLMs），显示出关键的膜流动性。通过在脂质体表面偶联多种抗体，他们成功创建了aAPC，在低aAPC：T细胞比例（1:17）下，无需重复加强或额外可溶性刺激（如细胞因子），促进了NY-ESO-1特异性CD8+T细胞的233倍扩增。同样，Giannoni及其同事研究了配体聚集对T细胞活化的影响，使用脂质体作为平台偶联相关配体并开发aAPC。此外，Zappasodi等人采用富含GM1的脂质体作为载体，利用磷脂双层的流动性，更好地模仿了自然免疫突触中的分子聚集模式，提高了T细胞相互作用的效率。此外，脂质纳米颗粒（LNPs）在癌症免疫治疗中显示出巨大潜力，特别是当与其他治疗方式结合时。Metzloff等人报道了应用人工LNPs（aLNPs）作为传统CAR-T细胞转导的非病毒替代物。aLNPs可直接通过表面偶联CD3和CD28抗体片段模拟APC的激活功能，消除了传统方法中需用磁珠激活T细胞随后移除的步骤。在小鼠白血病异种移植模型中，aLNPs生成的CAR-T细胞减少了肿瘤负荷并延长了生存期，同时保持了长效抗肿瘤活性。
2.2.2.2. PLGA
PLGA已被广泛用于激活和扩增T细胞。大多数研究在构建aAPC时采用相似的策略，即将功能分子偶联到PLGA颗粒表面，尽管具体应用中的分子成分有所不同。Song等人主要通过将H-2Kb/TRP2180-188-Ig二聚体和抗CD28抗体偶联到PLGA表面来构建aAPC，此外还改变了PLGA的形态。同时，他们进一步开发了额外偶联CD47-Fc的PEG化纳米椭球体aAPC以增强其吞噬抑制能力。除了表面偶联功能分子外，一些设计专注于将免疫调节剂封装在PLGA内部以实现缓释。在其他情况下，PLGA与其他材料结合使用。例如，Rhodes等人报道了由PLGA和聚（β-氨基酯）（PBAE）组成的混合颗粒，提高了稳定性和靶向效率，同时保持了生物相容性。
2.2.2.3. 乳胶
乳胶微球也被广泛使用。Jiang等人展示了将HLA-肽复合物和共刺激分子偶联到乳胶微球上以诱导CTL的方法。有趣的是，基于PLGA和乳胶的aAPC都遵循类似的模块化设计原则：抗原和共刺激信号呈现在颗粒表面以模拟天然APC的双信号激活机制。然而，材料性质的差异决定了不同的应用场景。乳胶微球不可降解且高度稳定，表面修饰技术成熟，通常适用于体外（ex vivo）T细胞扩增。相比之下，PLGA提供优越的生物相容性、可调的降解速率和颗粒大小以及双重负载能力（表面和核心），使其更适用于体内（in vivo）免疫调节。
2.2.2.4. 磁珠
磁珠的独特特征在于其磁响应性，能够实现靶向递送、调节细胞间相互作用以及高效的回收和分离。早在2009年，Durai等人就将偶联了HLA-Ig和抗原肽的磁珠用于实现CTL的高效体外扩增。此后，磁珠被广泛研究用于构建aAPC。尽管解决了不同的科学问题，但这些研究大多采用类似的aAPC开发设计原则。值得注意的是，越来越多的研究受到磁珠磁性的启发，将这些特性与其他材料平台相结合以增强aAPC的功能。在2017年发表在《Nano Letters》的一项研究中，超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）——即纳米级磁珠——被偶联pMHC-Ig和抗CD28抗体以激活T细胞。定量分析揭示了显著的尺寸依赖性：大于300 nm的aAPC（例如300、600、4500 nm）诱导了强烈的T细胞增殖（约12倍扩增），而等效pMHC剂量下的50 nm aAPC引发的应答明显较弱（约5倍扩增）。研究强调颗粒尺寸必须超过临界阈值才能有效结合多个TCR纳米簇。在另一项相关研究中，同样在《Nano Letters》，SPIONs被嵌入海藻酸盐水凝胶中以探索机械振荡和支架柔韧性对T细胞活化的协同增强作用。这两项研究都关注SPIONs的应用，从不同角度解决科学挑战——颗粒尺寸和材料柔韧性。这些研究例证了磁响应性与互补纳米材料的结构和机械优势的战略性整合，代表了推进aAPC工程的一个有前景的方向。
2.2.2.5. 基于DNA的aAPC
除了优异的生物相容性和多功能集成外，基于DNA的aAPC还提供了分子排列纳米级精度的独特优势。利用互补碱基配对，DNA纳米结构可以组装成高度可定制的二维或三维架构，允许精确空间控制关键分子如pMHC和共刺激配体（如抗CD28抗体）的方向、密度和位置。这种细致的组织模仿了天然APC的免疫突触并显著增强了T细胞活化。因此，DNA纳米技术代表了aAPC开发的一个有前景的创新平台。然而，基于DNA的aAPC的构建技术要求很高——需要在二维（2D）和三维（3D）配置中进行细致的几何设计和序列匹配。此外，结构表征通常复杂且耗时，限制了广泛的采用和探索。迄今为止，已经探索了两种主要策略：DNA折纸和DNA微花。
2.2.2.6. 新兴微/纳米颗粒材料
一系列新兴材料也被探索用于aAPC的开发。Esmaeili等人研究的金纳米颗粒提供了优异的生物相容性，但成本高且合成要求苛刻。Dong等人研究的聚多巴胺微泡提供了机械灵活性，增强了信号传递。然而，颗粒均匀性欠佳且降解缓慢，引发了潜在的安全问题。相比之下，仅由海藻酸盐组成的颗粒成本低廉且易于制造，但功能有限。因此，现有研究主要集中在多样化其功能性应用上。超顺磁性氧化铁葡聚糖纳米颗粒支持高效的磁富集和精确的细胞分离，具有良好的生物相容性，但它不可降解且依赖外部磁场，使实施复杂化。正在研究的其他材料包括聚苯乙烯微球、半柔性聚异氰基肽和聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）。复合颗粒系统引起了越来越多的兴趣。例如，Olden等人展示了涂有脂质双层并功能化表面抗体的二氧化硅颗粒，以引发类似aAPC的活性。
2.2.3. 混合颗粒基aAPC
混合颗粒基aAPC通常通过用各种类型的细胞膜包被纳米颗粒来制造。其中，DC膜最常被采用，因为它们具有独特的树突形态、增强的抗原摄取和呈递能力、广泛的分布以及优于其他细胞类型的免疫调节功能。因此，大量研究集中于DC膜包被的纳米颗粒作为仿生aAPC开发的基础平台。
2.2.3.1. DC膜包被的纳米颗粒
早些时候，Cheng等人描述了通过物理挤压原生DC膜到PLGA纳米颗粒上创建“迷你DC”，在卵巢癌免疫治疗中取得了成功应用。表征显示这些仿生纳米颗粒具有核壳结构，直径160-170 nm，有利于有效运输至淋巴结。重要的是，这些迷你DC显示出优于原生DC的T细胞活化能力。同时，利用点击化学和代谢糖工程，Xiao等人修饰了DC膜并将其用于包被PLGA纳米颗粒，产生了具有强T细胞活化效率的aAPC。
2.2.3.2. 巨噬细胞膜包被的纳米颗粒
巨噬细胞膜包被的纳米颗粒代表了另一种有前景的混合aAPC系统。与DC膜类似，巨噬细胞膜继承了天然的靶向、归巢和免疫逃逸能力，实现长血液循环并增强在淋巴器官或肿瘤组织中的积累。同时，巨噬细胞膜包被的纳米颗粒可以有效呈递抗原并为T细胞活化提供共刺激信号。这种仿生平台结合了合成纳米颗粒的结构优势和巨噬细胞膜的生理功能，使其非常适合体内（in vivo）癌症疫苗和免疫治疗应用。最近的研究进一步表明，巨噬细胞膜包被的纳米颗粒具有穿透血脑屏障（BBB）的非凡能力，并可通过工程化增强的PD-1表达特异性阻断PD-
