《Materials Today Bio》：Biomaterial-based strategies for postoperative residual tumors: from margin clearance to immune control and tissue repair
术后及消融后残留肿瘤是癌症复发、转移及治疗失败的主要且未被充分认识的源头。与原发性肿瘤不同，残留病灶通常稀疏、空间分散，并嵌入由伤口愈合、炎症、缺氧和免疫失衡塑造的动态演化微环境中。这些特征造成了显著的时空盲点，限制了传统全身疗法的有效性，因此需要能够进行精确局部干预、协调多模式作用以及积极微环境重建的治疗策略。本综述探讨了基于纳米材料的术后残留肿瘤管理方法的近期进展，涵盖用于高分辨率切缘可视化和即时疾病清除的术中及早期术后纳米技术，以及通过延长滞留时间和受控激活来克服空间不可达性和时间错配的局部和持续递送系统——包括水凝胶、可植入支架和微环境响应性纳米颗粒。进一步重点介绍了整合物理消融、化学或代谢干预、免疫调节和组织支持结构的多功能纳米平台，这些平台能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、重塑免疫抑制生态位，并同时促进术后组织修复和功能恢复。同时也讨论了限制临床转化的关键挑战，包括长期生物安全性、残留肿瘤异质性、免疫效应机制解析不完整以及缺乏标准化评估框架。通过将残留肿瘤视为肿瘤根除与术后微环境重建的耦合问题，本综述提供了一个统一的概念框架，以指导用于持久控制残留病变的纳米材料的合理设计。
1. 引言
尽管在诊断和治疗策略上取得了进展，癌症仍然是全球发病和死亡的主要原因。手术切除和局部消融干预——包括放疗、射频、微波和光热疗法（PTT）——构成了实体瘤治疗的基石，然而恶性组织的完全根除往往具有挑战性。复杂的解剖结构、浸润性肿瘤生长、邻近关键器官以及术中成像的局限性经常导致切除或消融不完全，留下显微镜下或隐匿性的残留肿瘤。这些残留肿瘤不应被视为原发灶的被动残余，而是经历着积极生物学重编程的治疗扰动生态位。
残留肿瘤细胞表现出独特的适应性生物学特征，其特征是转录组和代谢的重编程，包括糖酵解偏向、尿素循环改变、脂质/活性氧（ROS）重塑以及持久的肿瘤样代谢记忆。亚致死热应激可进一步富集干细胞样和转移特性，包括依赖于血管内皮生长因子受体1的干性程序，而不充分的消融可能通过急性转化逆转录病毒胸腺瘤激酶（AKT）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导直接促进上皮间质转化相关的侵袭。与此同时，治疗后微环境向免疫逃逸转变，伴随着髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和其他抑制性髓系群体的扩增，以及癌症相关成纤维细胞（CAF）介导的基质-免疫串扰，强化了免疫抑制性细胞因子、代谢和检查点相关程序。
手术后或局部消融后，肿瘤微环境经历动态的、阶段依赖性的变化，定义了干预的不同治疗窗口。在早期炎症窗口的急性期，手术创伤诱导强烈的炎症和缺氧，为残留肿瘤细胞的存活和扩增创造了条件；在此阶段，递送抗炎或抗氧化剂的纳米材料可能有助于减轻早期炎症性损伤并限制复发。随后的亚急性修复期出现了免疫重编程窗口，其特征是细胞外基质（ECM）重塑和免疫组成的转变，而存活的肿瘤细胞获得了可塑性、干细胞样特征和耐药性；在此背景下，释放抗纤维化剂或免疫佐剂的纳米颗粒（NPs）可能有助于基质重塑正常化并增强免疫浸润。后期则建立了血管和基质重塑窗口，持续的伤口愈合信号、广泛的基质改变和免疫抑制信号支持肿瘤再生和进展；靶向巨噬细胞极化或肿瘤脉管系统的纳米平台可能有助于抑制疾病进展和复发。
目前的指南管理主要依赖于重复的局部治疗和风险适应的辅助治疗，但其疗效受到剂量限制、晚期局部毒性以及无法匹配残留肿瘤演化生物学的时间空间错配的阻碍。相比之下，纳米材料凭借其纳米级特性和高度的设计灵活性，为术后残留肿瘤的精准治疗提供了新途径。通过调节粒径、表面化学和结构形态，纳米材料可以通过增强的渗透和滞留效应（EPR）以及主动靶向的协同作用选择性地积聚在难以到达的术后区域，从而提高局部递送效率并最大限度地减少全身暴露。它们的模块化和多功能性质允许整合物理治疗、药物递送和免疫调节以实现协调的多模式干预。纳米平台还可以设计为响应术后微环境中的信号，在残留肿瘤细胞最脆弱的窗口精确激活治疗效果。同时，纳米材料可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增强抗原呈递并促进免疫细胞浸润以重塑局部免疫抑制环境，部分将局部肿瘤清除转化为系统性免疫保护；一些纳米材料还支持组织修复和功能恢复。
2. 用于残留肿瘤识别和即时清除的术中及术后纳米材料策略
不完全手术切除是肿瘤复发和患者预后不良的主要原因。纳米材料的最新进展使得能够精确识别术中残留肿瘤切缘并即时消除术后残留肿瘤细胞。荧光引导手术（FGS）提高了术中肿瘤可视化，但其在微小残留病灶的敏感性及即时局部治疗能力仍然有限。在此背景下，聚集诱导发光（AIE）活性的近红外（NIR）-II区光诊疗剂（A1 NPs）实现了显微残留肿瘤及转移性淋巴结的精确术中检测，并将NIR-II荧光引导识别与不可切除残留病灶的即时光疗相结合，从而在不发生术后局部复发或转移的情况下实现肿瘤的完全根除。类似地，掺入AIE发光体（AIEgens）的电纺聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米纤维形成可生物降解的补片，在肿瘤切除边缘植入时，能够灵敏地可视化残留微肿瘤，并在外部照射下进行重复、按需的光热消融（PTA），在最小化全身暴露的同时实现残留癌细胞的局部消除。此外，针对表面增强拉曼散射成像优化的金纳米颗粒被用于术中肿瘤边界检测和PTA，这些纳米颗粒表现出延长的血液循环、高肿瘤积累且无毒性，显著延长了小鼠模型的生存期并延缓了肿瘤复发。
除了成像引导的清除，基于纳米材料的术后或术中消融策略整合了物理和催化机制以消除残留肿瘤细胞，同时促进免疫激活。例如，开发了两光子可激发光敏剂（MeTTh）用于使用NIR-II光精确治疗小型胶质母细胞瘤（GBMs），纳米制造的MeTTh NPs在体内实现了深达940 μm的脑成像，并在1040 nm飞秒激光照射下对小型GBM进行精确治疗。此外，还开发了负载全氟戊烷（PFP）和阿帕替尼（Apa）的铁基金属有机框架纳米药物（PFP-Apa-MOF）用于增强肝癌（HCC）的微波消融（MWA）治疗，该纳米药物通过铁释放诱导铁死亡，充当消融边缘检测的超声造影剂，并通过Apa抑制残留肿瘤生长。
3. 纳米材料递送系统介导的局部和持续性术后治疗
虽然术中策略旨在识别并消除当时的残留肿瘤细胞，但微观疾病可能在早期窗口之后持续存在并驱动复发。因此，向手术腔持续局部给药代表了一种重要的术后策略。然而，有效的递送仍然极具挑战性，因为手术或局部消融深刻地改变了运输路线、血管供应和残留肿瘤生态位的基质结构。淋巴引流模式的改变、局部灌注的减少以及基质密度和纤维化屏障的形成严重损害了纳米药物在术后残留肿瘤中的渗透、分布、滞留和持续治疗效果。在此背景下，基于纳米材料的水凝胶、可植入支架和缓释纳米颗粒制剂提供了一种手段，以实现精确的、时空控制的局部药物释放，从而在维持手术部位治疗暴露的同时最大限度地减少全身毒性。
3.1 局部纳米水凝胶递送系统
术后纳米水凝胶将纳米药物整合到可注射或可喷涂的水凝胶基质中，形成顺应手术腔的药物库，增强了局部药物滞留、空间精度和在切除边缘的持续治疗暴露。刺激响应性纳米水凝胶利用生理线索或外部施加的能量触发按需药物释放和治疗激活。例如，负载阿霉素（DOX）的磁性海藻酸盐水凝胶（DOX@MAH）结合了磁热疗，表现出高载药量和持续的DOX释放，并在交变磁场下有效消除肿瘤。超越骨肿瘤，刺激响应水凝胶已应用于需要精确术后免疫微环境调节的实体瘤。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，负载卤夫酮和银纳米颗粒（HTPM&AgNPs-gel）的热敏水凝胶显示出对肿瘤增殖、迁移、侵袭和血管生成的显著抑制。除了TNBC靶向水凝胶外，术后乳腺癌边缘还使用了掺入Au修饰的g-C3N4纳米光催化剂的海藻酸钠水凝胶，在可见光下产生一氧化碳，增加瘤内氧化应激，协同增强叶酸修饰的DOX胶束介导的化学疗法，而快速的Ca2+诱导凝胶化有助于将纳米药物保留在切除部位。刺激响应水凝胶可以进一步整合多模式治疗功能，如由多巴胺修饰的聚合物网络和MnO2纳米组件组成的可注射水凝胶（NDP@MnO2）实现了对胰腺肿瘤切除边缘的适形覆盖，并在808 nm照射下实现局部PTA。
与刺激响应型水凝胶相比，自编程纳米水凝胶通过固有的材料特性（如缓慢的基质降解、pH响应的配位化学或扩散控制释放）实现长期的术后治疗，无需外部激活。例如，喷涂性透明质酸水凝胶嵌入聚多巴胺包被的奥沙利铂（OXA）-Mn2+-姜黄素（Cur）配位聚合物纳米颗粒（ICP@PDA NPs@复合水凝胶）提供了超过20天的pH响应、多阶段药物释放。自编程水凝胶也被用于递送免疫调节纳米药物。在HCC中，负载SUMO化抑制剂TAK-981和牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的聚（D,L-丙交酯）-聚乙二醇-聚（D,L-丙交酯）（PDLLA-PEG-PDLLA）纳米复合水凝胶（BT-NPs@PLEL）实现了局部的SUMO化持续抑制，增强了树突状细胞（DC）成熟和细胞毒性淋巴细胞介导的抗肿瘤反应。在脑肿瘤中，自编程水凝胶提供了切除部位的持久局部治疗覆盖，如负载劳罗酰-DOX前药的可注射脂质纳米胶囊基水凝胶在超过一个月的时间内表现出持续的药物释放。
3.2 局部缓释纳米颗粒制剂
纳米颗粒提供了治疗药物向残留肿瘤的持续和局部递送，改善了肿瘤部位的积累、组织渗透和选择性靶向。其模块化设计支持多种药物的共同递送和免疫调节功能化，在降低全身毒性的同时提高抗肿瘤功效。微环境响应性纳米颗粒利用肿瘤特异性微环境线索（如缺氧、坏死区域、氧化还原失衡、溶酶体酸度和升高的酶活性）来触发选择性药物释放并增强抗肿瘤功效。例如，由偶氮苯连接的TLR7/8激动剂组装的缺氧激活前药纳米颗粒（Azo-IMDQ-NPs）在射频消融不完全（iRFA）创建的缺氧微环境中选择性释放咪喹莫特（IMDQ），局部激活重编程免疫抑制肿瘤生态位。除了缺氧，还开发了靶向坏死的生物可降解纳米颗粒（PNP@(131I-Hyp)）用于HCC热消融后的残留肿瘤治疗。在细胞内释放方面，开发了溶酶体靶向自缩合前药纳米平台（LTSPN），利用羟基喜树碱（HCPT）-硅烷缀合物自组装成纳米颗粒，酸触发的缩合水解破坏了溶酶体膜。此外，酶可转换的基于聚合物的纳米治疗（ETP）方法通过利用基质金属蛋白酶（MMP）的过度激活来靶向术后残留癌症，该系统共递送秋水仙碱（微管破坏剂和抗炎药）和马立马司他（MMP抑制剂），具有MMP驱动的脱PEG化作用，增强了组织靶向和滞留。
仿生和细胞靶向纳米颗粒利用细胞膜伪装或受体介导的靶向来增强术后肿瘤部位的积累和治疗特异性。例如，使用永生化间充质干细胞质膜制造了封装shCD73和DOX的生物仿生纳米颗粒（Lipo-PM@shCD73@DOX），这些膜伪装的纳米药物有效地跨越血脑屏障（BBB）并选择性地积聚在术后残留胶质瘤中。类似地，负载盐霉素（SAL）的血小板膜衍生纳米囊泡（PMVS-P）表面功能化聚多巴胺靶向胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）。同时，通过将中性粒细胞样膜涂覆在基于PLGA-PEG的DOX负载纳米颗粒（PLGA-PEG-DOX）上开发的新型NE样膜系统（NM-PD）显示出类似于成熟中性粒细胞的炎症趋化性，增强了BBB通透性和体外抗增殖作用。
3.3 可植入纳米支架和纤维贴片
可植入纳米支架和纤维膜为术后癌症治疗提供了结构支持和功能多样性。在骨肿瘤中，多功能治疗支架Ti-ZIF-8@DOX-IDO（TZDI）通过将微波响应的沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）纳米材料（负载化疗药物和免疫检查点抑制剂）集成到3D打印的钛支架上制造而成，这些支架通过微波热疗和化学疗法诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，并增强抗肿瘤免疫反应以防止复发。在乳腺肿瘤中，共同递送塞来昔布（CEL）和DOX负载的肿瘤细胞源性微粒的可注射壳聚糖/聚乙烯氧化物电纺纤维支架提供了术后肿瘤腔内的持续化疗。类似的概念已扩展到其他实体瘤，如多层电纺垫实现了吉西他滨（GEM）和顺铂（CDDP）的受控局部递送至阳性手术边缘。
4. 纳米材料介导的多模式策略
4.1 物理和光疗策略
基于光热疗法（PTT）的纳米平台代表了消除术后残留肿瘤最直接的方法，依赖于外部照射下的局部热量产生以诱导快速的肿瘤细胞死亡。例如，“特洛伊细菌”药物递送系统利用细菌介导的肿瘤归巢，负载葡萄糖聚合物和光敏性吲哚菁绿（ICG）-硅纳米颗粒优先积聚在肿瘤组织中，在808 nm激光照射下，ICG产生强烈的光热效应，破坏载体细菌和邻近的肿瘤细胞。为了从组织水平消融转向细胞器特异性靶向，功能化精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）和反式激活转录因子（TAT）肽的硫化铜纳米颗粒（CuS@MSN-TAT-RGD NPs）被设计为核靶向，在980 nm NIR照射下在核内产生直接的热量，导致不可逆的遗传物质破坏。
除了增加直接的细胞毒性，PTT还可以触发免疫途径，连接局部消融和全身免疫。例如，基于普鲁士蓝的光热纳米系统（PBM）由掺杂Mn(III)的FDA批准的PB NPs组成，PTA诱导胞质DNA释放激活cGAS-STING通路，而PBM通过消耗细胞内谷胱甘肽和释放Mn(II)进一步放大这种反应，促进对CT26结肠癌和4T1乳腺癌模型中局部和远处肿瘤的抗肿瘤免疫。
光动力疗法（PDT）基于纳米平台主要通过光触发的ROS生成消除残留肿瘤，为非热细胞毒性方式。例如，用于口腔鳞状细胞癌（OSCC）的原位疫苗水凝胶（APHP-CCCA）整合了δ-ALA介导的PDT、轻度PTT和局部免疫调节，诱导肿瘤细胞死亡和ICD，促进M1巨噬细胞极化、DC成熟以及CD8+和CD4+T细胞浸润的增加。
声动力疗法（SDT）利用超声波激活声敏剂，在不需要光或热的情况下在深层组织中产生ROS。例如，多孔介孔二氧化硅基声动力纳米颗粒（PMSN）增强了超声触发的ROS产生，诱导显著的氧化损伤和细胞焦亡相关的肿瘤细胞死亡，当与PD-L1免疫检查点阻断（ICB）结合时，抑制了残留的原发肿瘤和远处病灶。
在放疗或射频消融（RFA）中，纳米材料辅助策略旨在通过整合纳米平台与放射增敏、催化放大或程序性细胞死亡诱导来增强局部能量沉积并克服残留肿瘤耐药性。例如，铜基多金属氧酸盐纳米胶囊（PWCu纳米胶囊）使残留肿瘤对放疗敏感并诱导铜死亡。聚焦于RFA的平台越来越多地结合铁死亡或ICD以增强抗肿瘤功效，如Fe-替拉扎明（TPZ）NPs结合RFA诱导的热应激与芬顿反应介导的ROS生成和缺氧激活的TPZ细胞毒性，促进ICD。
4.2 化学和代谢驱动的协同治疗
化学和代谢驱动的策略利用肿瘤细胞的固有脆弱性，结合靶向代谢破坏和化学反介导的细胞毒性以消除术后残留肿瘤。线粒体靶向纳米平台提供了这一原则的证明，例如共掺杂钙和铜的功能化Cur衍生线粒体配体的普鲁士蓝基纳米平台直接将Ca2+和Cu2+递送到黑色素瘤细胞线粒体，破坏离子稳态并放大铜死亡。延伸这一概念，基于透明质酸的聚合物前药纳米平台（CHH-T/NPs）整合了α-氰基-羟基肉桂酸、羟氯喹和线粒体靶向IR820，损害线粒体功能、抑制乳酸转运并阻断残留结直肠癌（CRC）细胞的保护性自噬。
化学和代谢策略也可以扩展到原位产生活性物质和重塑肿瘤微环境（TME）。例如，可注射的GOx@MnCaP@纤维蛋白水凝胶整合了葡萄糖剥夺与芬顿反应介导的羟基自由基生成，选择性杀死残留的IDH1(R132H)胶质瘤细胞。此外，负载乳酸氧化酶（LOX）的中空介孔MnO2水凝胶（LOX-MnO2@Gel）催化降低热消融后HCC内的乳酸，将免疫抑制微环境转化为免疫活性生态位，促进DC活化和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润。
4.3 时间编程治疗系统
为了解决残留肿瘤的异质性和对单一疗法的抵抗，开发了时间编程的多机制治疗策略。例如，通过将PTT、化学动力学疗法（CDT）和双药化疗整合到单个纳米颗粒平台中，实现了序贯激活。该纳米颗粒由Fe配位的聚多巴胺核心、过氧化铜纳米核心和表面修饰的DOX-Fe(III)-棉酚无限配位聚合物（ICPs）组成，实现了近红外照射触发PTT，随后是铜过氧化物核心通过类芬顿反应产生ROS，最后控制释放DOX和棉酚以靶向增殖和耐药群体。同样，Janus水凝胶平台（GA@CaMP）整合了声敏MHP纳米复合材料，实现了残留骨转移病灶的时空控制治疗。
5. 纳米材料驱动的残留肿瘤控制和抗肿瘤效应的免疫调节
5.1 纳米疗法诱导的残留肿瘤中的免疫原性细胞死亡（ICD）
纳米治疗诱导的ICD代表了更广泛的免疫级联反应的起始事件。通过诱导肿瘤相关抗原与危险相关分子模式（DAMP）的释放，ICD促进了抗原呈递细胞（特别是DCs）的募集和活化，从而促进抗原加工、呈递以及随后的T细胞启动。在残留肿瘤中，ICD可以帮助将局部细胞毒性干预转化为更广泛的系统性抗肿瘤免疫。例如，负载自噬激活剂STF62247的ZIF-8 NPs（STF62247@ZIF-8/PEG-FA NPs）在iRFA后被开发用于增强残留肿瘤细胞中的自噬，诱导强烈的ICD并促进DC成熟。对于预防手术切除后的复发，可注射的原位形成水凝胶已被证明是术后腔内持续且空间受限的ICD诱导的有效平台，如包含DOX和IDO通路抑制剂1-甲基色氨酸的P-DOX/1MT@MM-Gel水凝胶。
5.2 纳米材料介导的残留肿瘤微环境内的免疫激活
除了直接的细胞毒性，纳米材料平台还被用来通过减轻局部免疫抑制、增强免疫细胞募集以及将细胞毒性疗法与免疫放大相结合来激活抗肿瘤免疫。第一类纳米材料侧重于缓解局部热消融后的髓系驱动免疫抑制，例如生物水凝胶支架（OX&IPI549@Gel）实现了局部化疗免疫疗法，同时诱导肿瘤细胞损伤并靶向免疫抑制性髓系细胞。靶向残留肿瘤环境内的免疫抑制性免疫细胞群代表了另一种有效的策略，例如d-甘露糖螯合的氧化铁纳米颗粒（man-IONPs）被设计用于在iMWA后选择性积聚在消融周围区域，并将M2样巨噬细胞重编程为抗肿瘤M1表型。除了调节局部免疫环境，术后免疫治疗平台已被开发用于直接激活先天和适应性免疫途径，例如负载地西他滨、顺铂和锰离子的聚合物水凝胶作为一种多功能免疫凝胶，通过Mn2+激活STING通路。
5.3 基于免疫检查点阻断的调节和残留肿瘤中的长期免疫记忆
有效控制残留肿瘤和持久预防复发不仅需要消除耐药肿瘤细胞，还需要恢复耗竭的T细胞功能并建立长期免疫记忆。虽然ICB单药治疗在残留肿瘤环境中的临床获益往往局限于部分患者，但光热和能量为基础的纳米疗法通过诱导ICD和抗原释放提供了启动抗肿瘤免疫的有效手段。例如，红细胞膜包裹的黑磷量子点（BPQD-RMNV）在NIR照射下实现了高效的PTA，导致肿瘤细胞凋亡、抗原释放和DC活化，同时PD-1阻断防止了CD8+T细胞耗竭。除了光热方式，纳米平台还被设计用于通过缓解缺氧和增强氧化应激来增强免疫原性，例如便携式纳米纤维贴片由锗磷和安罗替尼（AL）组成，为术后HCC提供三模态治疗。
6. 用于术后治疗的多功能纳米生物材料
6.1 结合肿瘤根除和组织修复的纳米平台
骨和软组织术后管理的有效管理不仅需要肿瘤的完全消除，还需要支持组织再生。纳米生物材料提供了一种有前途的方法，结合靶向细胞毒性剂和ECM模拟支架，实现精确的肿瘤清除同时促进组织修复。在骨肉瘤中，纳米平台被设计为根除残留肿瘤细胞并促进骨再生，例如通过金-儿茶酚相互作用自组装的绿原酸-金纳米杂化物表现出强烈的NIR光热效应，诱导残留骨肉瘤细胞凋亡，同时温和的NIR暴露激活热休克蛋白信号，增强成骨分化。在乳腺癌中，多功能支架和聚合物系统被开发用于实现局部肿瘤根除同时支持组织重建，例如掺入金纳米颗粒的多功能支架提供了ECM样结构和组织模拟的机械性能，支持细胞粘附、增殖和迁移。在黑色素瘤和皮肤肿瘤中，可注射水凝胶和纳米纤维基质提供协同抗肿瘤和再生效应，例如黑磷-壳聚糖（BT-CTS）热凝胶在单次NIR照射下实现对残留皮肤肿瘤细胞的有效光热和光动力消融，同时水凝胶基质支持皮肤细胞粘附和迁移。
6.2 抗菌和抗肿瘤纳米材料
术后感染不仅损害伤口愈合，还会创造一个免疫抑制和促肿瘤的微环境。传统的单一方法往往无法在解决肿瘤再生的同时控制感染，这突出了需要整合抗感染活性与抗肿瘤治疗的多种功能材料。例如，AIE光敏剂（AIE PSs）已被探索用于成像引导的肿瘤光疗，并最近扩展到抗菌PDT。在浅表病变如黑色素瘤中，整合了Ag2S/Ca32P NPs的纳米复合微针贴片被开发用于术后治疗，酸响应分解释放β发射的32P和光热Ag2S纳米点，实现残留肿瘤细胞和细菌的协同近距离治疗和PTA。对于更深部的内部肿瘤，可植入的抗菌抗癌纤维膜（AAFM）被开发用于预防胰腺癌复发，该膜通过共电纺GEM与聚左旋乳酸（PLLA），随后通过单宁酸介导的原位生成AgNPs，提供持续的GEM释放并对抗Gammaproteobacteria诱导的化疗耐药性。
7. 挑战与展望
尽管纳米材料在术后和消融后残留肿瘤中前景广阔，但其临床转化仍受到四大挑战的限制：残留肿瘤生态位的异质性、机制解析不足、长期疗效和生物安全性数据不足，以及标准化、制造、监管和临床实施方面的障碍尚未解决。
首先，患者间和术后残留肿瘤微环境的异质性从根本上限制了纳米治疗策略的普遍性。残留肿瘤生物学不仅受肿瘤类型、解剖位置和治疗方式的影响，还受患者特定因素（如年龄、代谢状态和免疫能力）的影响。衰老和虚弱可通过免疫衰老、组织修复受损和基质重塑改变重塑术后生态位。糖尿病可能通过促进内皮功能障碍、慢性炎症和改变的免疫细胞浸润进一步加剧这些挑战。此外，免疫抑制状态可能进一步限制有效的免疫激活。因此，一个更具操作性的术后微环境分层框架可能涉及将残留肿瘤生态位分类为炎症主导或免疫抑制生态位、缺氧富集生态位、纤维化或基质主导生态位、免疫排斥或免疫荒漠生态位以及机械限制性生态位。人工智能辅助方法正在成为支持术后肿瘤状态分层和设计精准纳米医学策略的潜在工具。
其次，纳米材料介导的免疫调节作用仍然缺乏清晰的因果机制解析，这限制了合理设计和优化。虽然许多研究报告纳米治疗干预通过诱导ICD或重塑术后免疫景观来抑制残留肿瘤复发，但潜在的免疫级联反应仍未完全确定。未来的研究应结合标准化的围手术期采样、选择性免疫细胞耗竭和无应答者比较，以确定决定疗效的主导细胞群、关键信号通路和时间窗口。
第三，关于长期疗效和生物安全性的证据不足仍然是临床转化的主要障碍。大多数研究仍局限于随访期相对较短的小鼠模型，导致晚期复发、远处转移、慢性毒性和持续性免疫后遗症评估不足。这对于长期滞留系统（如水凝胶、可植入支架和无机纳米颗粒）尤其相关。因此，需要更加重视可生物降解和可清除系统的合理设计、基于安全-疗效平衡的剂量优化，以及在原位和大动物模型中对生物分布、代谢和
