《Mechanisms of Ageing and Development》：Polyamines and Autophagy as a Dynamic Regulatory Network in Skeletal Muscle Regeneration and Aging
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拉维尼亚·阿蒂利（Lavinia Attili）| 玛里亚安娜·尼科莱塔·罗西（Marianna Nicoletta Rossi）| 拉切莱·迪·桑托（Rachele Di Santo）| 古列尔莫·杜兰特（Guglielmo Duranti）| 罗伯塔·切奇（Roberta C
拉维尼亚·阿蒂利（Lavinia Attili）| 玛里亚安娜·尼科莱塔·罗西（Marianna Nicoletta Rossi）| 拉切莱·迪·桑托（Rachele Di Santo）| 古列尔莫·杜兰特（Guglielmo Duranti）| 罗伯塔·切奇（Roberta Ceci）| 曼努埃拉·切尔韦利（Manuela Cervelli）
意大利罗马特雷大学（Roma Tre University）科学系
摘要
自噬是一种核心的细胞机制，通过清除受损的蛋白质和细胞器来维持组织稳态。在骨骼肌中，自噬通量的适当调节对于保持代谢和结构完整性至关重要；而其紊乱则会导致肌肉萎缩、代谢功能障碍以及与年龄相关的功能衰退。越来越多的证据表明，多胺（尤其是精胺（Spd）是自噬和细胞恢复力的重要调节因子，对应激反应、代谢调节和寿命延长具有积极作用。体育锻炼同样可以作为自噬的生理诱导因素，促进肌肉重塑、线粒体质量控制以及对压力的适应性反应。在此背景下，精胺氧化酶（SMOX）已成为肌肉稳态的关键调节因子。健康肌肉中的SMOX表达水平保持稳定，但在肌肉萎缩的情况下会下降。通过将精胺转化为精胺，SMOX可能有助于在生理条件下维持与自噬相关的通路并支持肌肉质量的维持。本文探讨了运动、精胺和SMOX之间的相互作用，强调自噬作为一个统一的调节轴。我们总结了它们在维持肌肉功能方面的单独和联合作用，并讨论了它们在促进健康肌肉老化和对抗肌肉减少症（sarcopenia）方面的潜在意义。
引言
骨骼肌是一种高度动态的组织，能够在环境、营养和机械刺激下发生显著的结构和功能重塑。这种可塑性依赖于合成代谢和分解代谢过程之间的微妙平衡，包括蛋白质周转、线粒体质量控制以及细胞应激反应（Bonaldo和Sandri，2013；Romanello和Sandri，2021）。自噬是这些适应机制的核心，它是一种进化上保守的过程，能够降解和回收受损的细胞器和蛋白质，从而维持能量稳态和细胞完整性（Masiero等人，2009；De Mario等人，2021）。在衰老或慢性应激情况下，自噬通量的受损会导致功能障碍性线粒体的积累、氧化应激以及进行性的肌肉萎缩，这是肌肉减少症的典型特征（Yin等人，2013；Fanò-Illic和Fulle，2022）。在影响自噬的调节网络中，精胺（Spd）已被确定为细胞稳态的关键调节因子（Pegg，2016；Casero等人，2018）。精胺与腐胺和精氨酸一起，是哺乳动物体内最丰富的多胺。这些小的多阳离子分子参与核酸稳定、翻译和应激适应。精胺已被证实是自噬的生理诱导因子，能够在多种模型中延长寿命并改善代谢和神经健康（Minois等人，2012；Eisenberg等人，2009；Madeo等人，2018）。从机制上看，精胺通过调节乙酰化过程来促进与自噬相关的基因转录（Pietrocola等人，2015）。在骨骼肌中，多胺-自噬轴作为肌肉再生和衰老的潜在调节因子受到了关注。实验研究表明，精胺补充剂可以通过激活自噬来增强线粒体功能并对抗与年龄相关的肌肉萎缩（Madeo等人，2018）。在更高层次上，精胺补充剂可以抑制与年龄相关的衰退，并将总体寿命延长约10%（Eisenberg等人，2016）。尽管精胺补充剂在实验模型中显示出诸如增强自噬等有益效果，但大部分支持证据来自细胞和动物研究（Eisenberg等人，2016）。此外，内源性精胺水平受到诸如禁食诱导的多胺合成等代谢途径的严格调控，这表明其生理调节可能与外源性补充的效果有所不同（Hofer等人，2024）。此外，饮食或代谢干预可能会影响重叠的寿命延长途径，使得难以将观察到的益处具体归因于精胺补充（Liang等人，2025）。综合这些发现，针对多胺代谢可能是维持肌肉健康和对抗整个生命周期中的退行性过程的有希望的策略。
章节摘录
自噬作为肌肉稳态的核心通路
自噬是一种负责降解蛋白质聚集体和受损细胞器的细胞过程。在自噬过程中，称为自噬体的双膜囊泡会吞噬货物，随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体进行降解（Gabandé-Rodríguez等人，2019）。这一降解过程回收氨基酸和其他副产品，用于蛋白质合成或三羧酸（TCA）循环以产生能量（Ravikumar等人，2010）。诸如……等细胞器也参与这一过程。
多胺的生物合成、分解代谢和调节
最早被发现的多胺是精胺（Spd），它在330多年前从人类精液中分离出来（Bachrach，2010）。从那时起，多胺在所有真核生物和大多数原核生物中都被发现。这些化合物是低分子量的脂肪族胺，具有多阳离子特性，能够与带负电荷的分子（如DNA、RNA或蛋白质）相互作用（Minois等人，2011；Rea和Bocedi，2004）。它们能够与多种分子结合，因此具有多种功能。
对肌肉分化的作用
骨骼肌分化，即肌生成（myogenesis），是一个高度调控的过程，涉及一系列肌肉特异性基因的表达，这些基因的表达与细胞周期的退出和肌肉收缩蛋白的合成紧密协调。在胚胎发生过程中，肌肉纤维通过一个有序的多步骤过程形成，从单核未分化细胞（肌母细胞）发展为多核细胞（肌管）（Hernández-Hernández等人，2017）。这一分化过程……
体育锻炼作为自噬的天然调节因子
人们普遍认为，体育锻炼在维持整体健康方面起着关键作用。体育活动是指由骨骼肌产生的任何导致能量消耗的身体运动（Caspersen等人，1985）。它可以分为职业性、运动性、体能训练、家务活动或其他日常生活活动。而锻炼则是一类有计划、有结构且重复性的体育活动，其明确目标是改善……
多胺与体育锻炼在肌肉中的相互作用
如前所述，精胺补充和体育锻炼都能独立增强肌肉细胞中的自噬通量。最近在肌肉萎缩模型中研究了它们的联合效应。
一项研究考察了在D-半乳糖（D-gal）处理的大鼠中，精胺补充和体育锻炼的效果；D-半乳糖是一种广泛使用的加速衰老模型，同时也表现出肌肉萎缩的特征（Fan等人，2017）。作者比较了精胺处理、锻炼……
结论与未来展望
本综述强调了多胺及其相关代谢途径在支持骨骼肌整个生命周期的生理功能中所起的关键作用。其中心作用是精胺与自噬诱导之间的联系，这一过程主要通过抑制乙酰转移酶EP300来介导。通过降低关键ATG蛋白的乙酰化水平，精胺有效地绕过了抑制信号，从而刺激细胞的“自我清洁”……
资助
M.C.的资助来自MUR-Italy的卓越部门资助——项目编号L. 232/2016—条款1 cc. 314-337，授予罗马特雷大学科学系（2023–2027年），以及欧洲联盟NextGenerationEU资助的ECS 0000024罗马科技园项目。R.C.的资助来自CDR2.BANDO2022CD - CUP H83C23000140001 UniRoma 4意大利论坛和MUR PNR 2021-2027项目，项目编号DM n. 737（2021年6月25日发布，CUP H85F22000040001- DM 737/2021）。
CRediT作者贡献声明
拉维尼亚·阿蒂利（Lavinia Attili）：撰写——审稿与编辑，初稿撰写。曼努埃拉·切尔韦利（Manuela Cervelli）：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思。古列尔莫·杜兰特（Guglielmo Duranti）：撰写——审稿与编辑，概念构思。罗伯塔·切奇（Roberta Ceci）：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思。玛丽安娜·尼科莱塔·罗西（Marianna Nicoletta Rossi）：撰写——审稿与编辑，概念构思。拉切莱·迪·桑托（Rachele Di Santo）：撰写——审稿与编辑。
利益冲突声明
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