IL-17信号通路在代谢综合征中加速了骨关节炎的进展：一种假设

《Medical Hypotheses》：IL-17 signaling accelerates osteoarthritis progression in metabolic syndrome: A hypothesis

　　张东阳|唐勇|董凤琴|史国华|魏强强
中国人民解放军陆军军医大学（第三军医大学）西南医院骨科，重庆400038

**摘要**
代谢综合征相关骨关节炎（MetS-OA）的进展速度比经典骨关节炎（OA）更快，但其机制仍不明确。虽然髌下脂肪垫（IFP）已被认为与OA的发病机制有关，但其在MetS-OA中的作用尚未被探索。我们提出了一种新假说：MetS中的代谢紊乱促进了Th17细胞向IFP的浸润，导致局部IL-17过度产生，从而加速了软骨退化。通过对MetS-OA小鼠模型中IFP样本的RNA-seq分析，初步证据显示MetS-OA中的IL-17信号基因显著上调。这一转录组发现得到了免疫荧光染色显示MetS-OA IFP中Th17细胞增加以及体内数据支持IL-17水平升高和软骨损伤加剧的证实。如果这一假说得到证实，将表明IFP是连接全身代谢与关节炎症的关键枢纽，并将IL-17信号传导确定为MetS-OA的治疗靶点——目前这一患者群体缺乏基于机制的干预措施。

**引言**
骨关节炎（OA）是全球最常见的肌肉骨骼疾病，是导致残疾的主要原因，尤其是影响70岁以上的人群[1]。OA的特点是滑膜炎、关节软骨退化和软骨下骨重塑，最终导致关节功能逐渐丧失[2]。其病因是多因素的，涉及衰老、机械应力以及代谢和免疫因素[3]。
代谢综合征（MetS）——包括肥胖、高血压、高脂血症和糖尿病等一系列疾病——已成为OA的重要风险因素[4]。流行病学研究证实了MetS与OA之间的强相关性[5]，有证据表明MetS相关骨关节炎（MetS-OA）是一种进展速度比经典OA更快的独特表型[6]。虽然肥胖通过机械过载和全身炎症促进OA的发生[7]，但代谢紊乱加速关节退化的具体机制仍不完全清楚。
与通常与衰老、既往关节损伤和慢性生物力学过载相关的经典OA相比，MetS-OA越来越被认为是一种由肥胖、血脂异常、高血糖/胰岛素抵抗、高血压和慢性低度全身炎症共同塑造的独特的全关节表型。临床上，MetS-OA患者往往伴有更严重的心脏代谢并发症和更明显的症状，包括疼痛和功能受限。重要的是，非承重关节（如手部）也报告了代谢相关改变，这支持了MetS-OA不能仅用机械过载来解释的观点[8]。从结构上看，MetS相关的OA表现出更多的炎症和软骨下骨特征，影像学和队列研究将代谢综合征的严重程度与骨赘恶化、骨髓病变、软骨缺陷和疾病进展不良联系起来[9][10]。这些观察结果共同支持了MetS-OA不仅仅是肥胖个体的经典OA，而是一种生物学上不同的表型的观点，在这种表型中，全身代谢功能障碍重塑了局部关节微环境。
从免疫学角度来看，经典OA通常表现为低度、主要为局部的炎症，而不是明显的全身免疫激活。其免疫特征主要由先天机制驱动，包括滑膜对软骨和基质衍生危险信号的响应、Toll样受体激活和补体相关炎症，滑膜巨噬细胞是主要的炎症细胞群体。尽管在OA滑膜和滑液中也能检测到T细胞和B细胞等适应性免疫细胞，但它们的参与通常不如以巨噬细胞为中心的炎症反应显著。相比之下，MetS-OA似乎代表了一种免疫代谢表型，在这种表型中，基础的OA相关滑膜炎叠加了与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和脂肪因子失衡相关的慢性全身低度炎症[11]。实验和综述证据进一步表明，肥胖/MetS可能促进促炎巨噬细胞的极化，并增强关节内的先天-适应性免疫相互作用。这些特征可能在MetS-OA中创造了一个更有利于细胞因子放大和免疫活动的微环境[12]。

髌下脂肪垫（IFP）是一种位于膝关节囊内但滑膜外的脂肪组织，最近因其可能在OA发病机制中的作用而受到关注[13]。除了在运动中稳定髌骨的机械功能外，IFP还具有代谢活性，可作为局部脂肪因子、细胞因子和其他可溶性介质的来源，这些物质可以通过旁分泌方式作用于相邻的关节组织[15][16]。在骨关节炎关节中，IFP被报道产生如瘦素、脂联素、抵抗素、visfatin和adipsin等脂肪因子，以及IL-6、TNF-α、IL-8/CXCL8和MCP-1/CCL2等炎症介质[17][18]。这些因子可以通过旁分泌方式作用于相邻的滑膜和软骨，促进滑膜炎、免疫细胞募集、纤维化重塑和分解代谢信号传导。特别是瘦素和脂联素与软骨细胞和滑膜成纤维细胞的基质降解和炎症反应有关，而IL-6和IL-8可能放大IFP-滑膜单元内的炎症相互作用。总体而言，这些分泌特征支持IFP是关节微环境的活跃调节器的观点，而不仅仅是一个被动的脂肪储存库。
此外，由于IFP与滑膜、软骨和软骨下骨的密切解剖和功能关系，它可能促进慢性滑膜炎、分解代谢信号传导和整个关节的重塑。此外，OA相关的IFP纤维化重塑可能创造一个更有利于炎症的微环境，并与血管生成、感觉神经生长和疼痛敏感化有关[19]。这些已建立的非机械功能表明，IFP不仅仅是经典OA中的被动脂肪储存库，而是在经典OA进展过程中活跃调节关节微环境的因素。越来越多的证据表明，IFP可能参与OA的局部炎症，但其在MetS背景下的代谢谱如何改变——以及这些改变是否驱动OA的加速进展——仍很大程度上未被探索。

我们最近对高脂饮食诱导的MetS-OA小鼠模型和经典OA对照组的IFP样本进行了RNA-seq分析，发现MetS-OA组中IL-17信号通路基因显著上调。这一转录组发现，结合免疫荧光染色显示MetS-OA小鼠IFP中Th17细胞浸润增加的事实，使我们提出了代谢紊乱与关节退化加速之间的机制联系。我们提出，MetS的特征性代谢紊乱促进了Th17细胞向IFP的浸润，导致局部IL-17过度产生，从而直接导致MetS-OA中观察到的软骨破坏加剧。这一假说将IFP定位为连接全身代谢与关节炎症的关键枢纽，并将IL-17/Th17轴确定为这一高风险患者群体的潜在治疗靶点。

**假说**
我们提出了一种新的机制，将代谢综合征与骨关节炎进展加速联系起来，以髌下脂肪垫（IFP）-Th17-IL-17轴为中心。具体来说，我们假设MetS的特征性代谢紊乱通过耦合的代谢和表观遗传机制重新编程IFP微环境，触发一系列反应，最终导致快速的软骨破坏[20]。在代谢应激条件下（包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗），IFP脂肪细胞预计会发生更广泛的免疫代谢转变，而不仅仅是简单的促炎激活。这种转变可能包括脂肪因子失衡、异常脂质处理、胰岛素反应性和葡萄糖缓冲能力受损以及细胞外基质重塑/纤维化，共同创造了一个代谢应激和有利于炎症的IFP微环境。作为位于关节囊内的脂肪组织，IFP能够感知全身代谢异常并将其转化为局部信号[21]。我们提出，代谢应激下的IFP脂肪细胞上调趋化因子和脂肪因子（包括已知的OA相关介质如IL-6、IL-8/CXCL8、MCP-1/CCL2、瘦素、脂联素和抵抗素），并可能诱导招募Th17细胞的信号（如CCL20），从而创建一个选择性招募Th17细胞的趋化梯度——Th17细胞是一类表达RORγt并产生IL-17的CD4+ T细胞亚群。一旦被招募，Th17细胞会浸润IFP并建立持续的IL-17产生细胞库。在关节空间内，IL-17直接作用于软骨细胞和滑膜成纤维细胞，与其受体结合并激活下游的NF-κB和MAPK信号通路，导致基质降解酶（MMP1、MMP3、MMP13）、促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）和趋化因子的转录上调，进一步放大免疫细胞募集。由此导致的蛋白聚糖丢失和软骨基质稳态破坏加速了结构退化。
关键的是，软骨分解产物和炎症介质会反馈激活IFP脂肪细胞，形成一个自我延续的循环[22]：受损的软骨向IFP发出信号，促进额外的Th17细胞募集和IL-17产生。这种正反馈循环可能解释了MetS-OA相比经典OA在临床上观察到的快速进展。因此，这一轴建立了全身代谢功能障碍与MetS-OA中关节破坏加速之间的因果一致的、可实验验证的病理生理联系。

**假说的支持证据**
我们小鼠模型的多条证据支持这一假说。这种基于组学的策略与其他用于解析代谢性炎症性关节病的高通量分子分析方法一致，包括用于痛风性关节炎的LC-MS基础代谢组学[23]。对高脂饮食诱导的MetS-OA小鼠IFP样本的RNA-seq分析显示，与OA对照组相比，转录谱存在显著差异，差异表达分析确定了MetS-OA小鼠IFP中35个上调基因和21个下调基因（图1A和1B）。这些转录组改变也应在更广泛的调控背景下进行解释，因为转录后RNA处理和RNA稳定性可以影响炎症输出，而不仅仅是稳态mRNA丰度[24]。所有P值小于0.05的GO条目按富集分数（? Log10(p值)排序。前20个条目按富集分数排序并列出。结果显示，富集的CC条目主要与位于细胞外空间和细胞膜中的差异表达基因有关，这表明MetS可能导致关节周围组织中的细胞膜结构或膜蛋白变化（图1C）。差异基因的分子功能富集显示，大多数与酶活性和细胞因子结合的调节有关，表明MetS-OA中的IFP的酶活性和受体表达发生了变化，形成了新的OA代谢微环境（图1C）。更广泛地说，最近的骨骼组织研究表明，信号驱动的转录激活可能与效应分子的转录后控制紧密相关，强调了需要在多层调控框架内解释基于DEG的发现[25]。

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**图1.** MetS-OA和OA患者的髌下脂肪垫转录组分析
(A) 使用Illumina NovaSeq 6000对OA和MetS-OA组小鼠的IFP组织样本进行RNA测序，结果显示不同的结果。
(B) MetS-OA和OA组之间显著差异表达基因的簇热图（用R语言表示）以及上调/下调mRNA的数量（FDR < 0.05且FC > 2.0）。
(C) 细胞组分（CC）和分子功能（MF）的GO分析结果。n = 3。
KEGG通路分析进一步突出了IL-17信号通路的显著富集。为了进一步探索MetS介导的变化在影响OA进展中的作用，我们使用MSigDB（C7）进行了KEGG分析。结果表明，Th17的高浸润和IL-17的上调表达可能加剧OA的炎症反应，导致软骨状况恶化（图2A）。此外，已发表的研究表明IL-17在软骨细胞中诱导基质降解酶[26]，而瘦素在MetS中升高会促进Th17分化[27]，为我们的假说提供了机制上的合理性。当发生MetS时，膝关节OA的组织环境更类似于遗传性肥胖的特征（图2B）。此外，瘦素受体缺乏也是MetS-OA的一个特征（图2B）。

**相反的证据和局限性**
我们承认提出的通路中仍有几个重要问题尚未得到解答。首先，尽管我们的数据表明MetS-OA小鼠IFP中的Th17细胞浸润和IL-17水平升高，但这并未建立因果关系。Th17积累和IL-17上调可能是MetS-OA中更严重软骨损伤的结果而非原因，组织分解产物可能是其次招募免疫细胞的原因。其次，代谢应激促进Th17细胞向IFP募集的精确机制尚不清楚。这可能是通过脂肪细胞衍生的趋化因子（例如CCL20）、脂肪因子失调（例如瘦素）或抗原呈递改变来实现的，需要进一步研究。第三，尽管我们观察到Th17细胞增加，但IL-17也可以由其他细胞类型（如γδT细胞和先天淋巴细胞）产生[28]；它们对滑膜IL-17水平升高的潜在贡献不能排除。我们还注意到，关于OA（骨关节炎）中IL-17的文献并不一致。不同研究中报告的IL-17水平和IL-17相关特征存在差异，这种异质性可能反映了疾病阶段、分析的关节部位、代谢表型、检测平台以及非Th17型IL-17产生细胞的贡献等方面的差异。第四，代谢综合征本身涉及多种相互关联的紊乱——肥胖、高脂血症、高血糖——目前尚不清楚哪些具体成分导致了观察到的表型。同样，尽管先前的研究支持脂肪组织和与OA相关的滑膜液（IFP）中的炎症和免疫代谢活性，但这些途径在MetS-OA（代谢综合征相关的OA）中的具体放大程度仍不够明确。最后，我们的发现来自一个单一的小鼠模型，样本量相对较小，这突显了需要更大规模的研究和更多模型（例如遗传性肥胖模型、替代的OA诱导方法）来确立普遍性。前瞻性的干预研究——如Th17细胞耗竭或IL-17中和——对于明确这一轴在MetS-OA进展中的因果作用至关重要。

**假设检验**

提出的假设可以通过几种互补的方法进行检验：

1. **验证Th17细胞在MetS-OA进展中的因果作用**：主要挑战是证明Th17细胞对于加速软骨损伤是必要且充分的。这可以通过在高脂饮食诱导的MetS-OA小鼠中使用功能丧失方法来实现，例如使用抗CD4或抗RORγt抗体耗竭Th17细胞，或使用特定抗体中和IL-17细胞。相反，功能获得实验——将体外分化的Th17细胞移植到代谢健康的OA小鼠中——可以测试Th17细胞是否足以再现MetS-OA表型。
2. **确定将代谢应激与Th17细胞招募联系起来的机制**：假设认为代谢应激的滑膜液脂肪细胞促进了Th17细胞的浸润。可以使用用棕榈酸、葡萄糖或瘦素处理的脂肪细胞的条件培养基进行体外共培养系统，以评估Transwell试验中的Th17细胞迁移。体内对候选趋化因子（例如CCL20）的靶向敲除可以阐明涉及的具体介质。此外，比较饮食性和遗传性肥胖模型的滑膜液可以帮助分析代谢综合征的哪些成分驱动了该表型。
3. **确认IL-17的来源及其下游效应**：尽管我们在滑膜液中观察到了IL-17水平的升高，但确切的细胞来源仍需确认。通过对滑膜液消化细胞进行流式细胞术的细胞内细胞因子染色，可以量化Th17细胞与其他潜在来源（γδ T细胞、ILC3s、肥大细胞）的相对贡献。在体外，可以用重组IL-17处理软骨细胞或滑膜纤维细胞，以评估MMP表达和基质降解，从而确认直接的降解效应。
4. **针对IL-17通路的干预研究**：如果临床前证据支持因果关系，那么使用临床可用的抗体（例如抗IL-17A）在MetS-OA小鼠中抑制IL-17信号传导将测试其治疗潜力。结果指标应包括软骨组织学（OARSI评分）、滑膜炎症和与疼痛相关的行为（例如步态分析、机械性痛觉过敏）。

**转化验证**：尽管我们目前的数据来自小鼠模型，但未来的研究可以探讨人类中是否存在类似的关联。可以通过免疫组化分析MetS-OA和OA患者的滑膜液样本中的Th17细胞浸润情况，并将滑膜液中的IL-17水平与放射学严重程度相关联。前瞻性队列可以评估循环中的Th17相关标志物是否能预测MetS患者的OA进展。类似于将循环免疫细胞特征与疾病易感性联系起来的孟德尔随机化分析的互补系统遗传学框架，也可能有助于确定需要验证的候选免疫亚群。

**实证数据**

IL-17细胞因子家族来源于多种细胞类型，其受体在各种细胞和组织上的表达不同，这说明了该细胞因子家族网络在调节宿主防御的免疫反应中的复杂性，以及其失调如何导致促炎性疾病（图3A）。为了初步验证我们的假设，我们从高脂饮食诱导的MetS-OA小鼠模型中生成了组织学和生化数据。用Safranin O染色关节软骨发现，与OA对照组相比，MetS-OA小鼠的软骨损伤更为严重，表现为更多的蛋白多糖丢失和软骨结构的破坏（图3B）。免疫荧光染色证实MetS-OA小鼠滑膜液中的Th17细胞浸润显著增加，细胞排列混乱（图3C）。与这些发现一致，ELISA测量显示MetS-OA小鼠的滑膜液中的IL-17浓度显著升高（图3D）。这些综合的初步数据——组织学、细胞和生化数据——表明Th17细胞积累和IL-17水平升高与代谢综合征背景下的加速软骨损伤相关，为提出的假设提供了实证基础。

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**图3. MetS-OA小鼠中的IL-17相关网络和初步体内证据**
(A) IL-17的基因相互作用网络。
(B) 代表性的Safranin-O染色图像显示了MetS-OA操作8周后的小鼠与OA小鼠的关节软骨变化，比例尺=100 μm。
(C) 代表性的Th17细胞荧光图像，比例尺=200 μm。
(D) OA或MetS-OA小鼠关节液中的IL-17定量，n=5。** p<0.01**。

**假设的后果和讨论**

如果得到验证，所提出的IFP-Th17-IL-17轴将为理解MetS-OA的加速进展提供一个新的机制框架。这一假设超越了传统的解释，将IFP定位为一个活跃的免疫学中心，将全身代谢紊乱转化为局部关节病理[16]，[18]。它指定了起始组织（代谢应激的IFP）、免疫效应细胞（Th17细胞）、关键介质（IL-17）和下游靶标（软骨细胞）[26]——提供了比弥漫性全身炎症模型更精确的机制。重要的是，这一框架还有助于将我们的假设置于几条先前不相关的文献线索中：先前的研究将IL-17与OA相关的代谢分解和滑膜炎联系起来，研究脂肪组织中的免疫代谢失调，以及证据表明IFP在肥胖和OA中作为炎症和重塑敏感的关节脂肪器官发挥作用。这种以表型为导向的观点与最近在肌肉骨骼疾病中的亚型分类工作一致，其中不同的分子亚型显示出不同的致病程序和不同的治疗反应性[30]。它还有助于调和关于OA中IL-17的先前异质性发现，表明IL-17在代谢失调的OA亚群中的富集比在整个OA中更为明显。

**转化意义**：从诊断角度来看，IFP中的Th17细胞浸润或滑膜液中的IL-17水平可以作为识别快速OA进展风险最高的MetS患者的生物标志物[31]。在治疗方面，这一轴定义了多个干预节点：阻断Th17细胞招募（例如CCL20/CCR6靶向）、抑制Th17细胞分化（RORγt抑制剂），或使用已批准用于银屑病和银屑病关节炎的临床可用抗体中和IL-17。这种针对节点的治疗逻辑与其他主要的骨破坏通路类似，例如RANKL/RANK/NFATc1，其中通路抑制可以减弱破骨细胞的生成和骨破坏[32]。如果临床前疗效得到证实，这些FDA批准的试剂的可用性将加速临床转化。

**几个局限性需要承认**：我们的发现来自一个样本量较小的单一小鼠模型；因果关系仍需通过干预研究（Th17细胞耗竭、IL-17中和）来确定。将代谢应激与Th17细胞招募联系起来的确切机制需要明确阐明，在人类MetS-OA患者中的确认对于转化相关性至关重要。

总之，这一假设提出了一个可检验的模型，将MetS-OA重新定义为由Th17细胞浸润和IFP中的IL-17信号传导驱动的免疫代谢疾病，这一概念得到了跨疾病遗传证据的支持，这些证据将代谢和炎症障碍通过共享的免疫途径联系起来[33]。通过整合来自小鼠模型的转录组学、组织学和生化证据以及已发表的文献，我们提出了一个因果一致的通路，将全身代谢功能障碍与加速的关节破坏联系起来——生成具体的预测，并指导未来针对这一高风险人群的基于机制的治疗研究。

**作者贡献**
设计和规划研究：D.Z.和Q.W.
进行实验：G.S.
软件、数据管理和可视化：F.D.和Y.T.
数据分析：D.Z.和Q.W.
提供建议和技术支持：D.Z.
撰写初稿：G.S.
撰写和编辑：Q.W.和G.S.
监督：Y.T.
项目管理：D.Z.
资金获取：D.Z.
所有作者都阅读并批准了最终手稿。

**伦理声明**
所有实验均经过陆军医科大学伦理委员会的审查和批准（批准编号：AMUWEC20227086）。

**资助**
中国浙江省自然科学基金（项目编号LY23H060003）。
中国湖州市自然科学基金（项目编号2023YZ34和2025GYB31）。

**关于手稿准备过程中生成AI和AI辅助技术的声明**
在准备这项工作时，作者没有使用AI和AI辅助技术。

**数据可用性声明**
数据可应要求从相应作者处获得。

**作者贡献声明**
张东阳：撰写初稿、方法学。
唐勇：软件、资源、项目管理。
董凤琴：可视化、概念化。
史国华：可视化、资源。
魏强强：撰写和编辑、资源、数据管理。