《Neurobiology of Disease》：Circadian disruption induces slow-to-recover cognitive impairment and hippocampal myelin loss: a study in human beings and mice
编辑推荐：
摘要：昼夜节律紊乱（Circadian disruption, CD）是轮班工作的常见后果，与神经精神障碍及认知功能障碍相关。然而，现有的职业研究缺乏普适性，且潜在的微观结构机制尚不明确。本研究旨在探讨昼夜节律紊乱、认知功能障碍及海马白质完整性之间的关系，以及
摘要：昼夜节律紊乱（Circadian disruption, CD）是轮班工作的常见后果，与神经精神障碍及认知功能障碍相关。然而，现有的职业研究缺乏普适性，且潜在的微观结构机制尚不明确。本研究旨在探讨昼夜节律紊乱、认知功能障碍及海马白质完整性之间的关系，以及昼夜节律恢复后上述指标的变化。研究人员分析了英国生物样本库（UK Biobank）纵向队列数据，比较了轮班工人与非轮班工人的认知表现（包括反应时、数字记忆、流体智力及前瞻性记忆）及基于扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, MRI）得出的结构连接组学特征。同时建立了慢性昼夜节律紊乱及恢复的小鼠模型以补充人类研究结果。与非轮班工人相比，轮班工人表现出认知功能障碍，其中流体智力得分最大降幅达14.81%；值得注意的是，即使在停止轮班工作后，其认知表现仍低于从未轮班者，流体智力最大降幅为7.73%。Higher Criticism分析表明轮班工人存在全脑结构连接（structural connectivity, SC）改变，涉及海马区域，双侧海马约90%的结构连接呈减少趋势（Cohen's d?<?0）。为期8周的昼夜节律紊乱小鼠模型证实了认知功能障碍及髓鞘丢失；此外，在慢性昼夜节律紊乱后进行为期8周节律恢复的小鼠，其海马相关认知功能及髓鞘结构亦劣于对照组，表现为恢复缓慢的特征。该研究提示昼夜节律紊乱诱导了恢复缓慢的认知功能障碍；这种障碍与海马相关，且海马的髓鞘架构同样呈现出恢复缓慢的模式。
论文解读：昼夜节律紊乱对认知功能及海马髓鞘结构的长期影响
研究背景与意义
昼夜节律是维持生命活动时空秩序的内源性自主振荡，而昼夜节律紊乱（CD）则定义为内源性节律与外界光暗周期不同步的状态。在现代社会，由于轮班工作、跨时区飞行等因素，CD日益普遍。大量证据将CD与神经精神障碍的发病机制联系起来，职业队列研究也表明轮班工作与特定人群的认知测试得分降低相关。然而，既往研究多为横断面设计，难以确立时序关系，且关于停止轮班后认知功能是否能完全恢复，以及CD导致认知障碍的结构基础（特别是海马白质完整性）尚不清楚。针对这一现状，研究人员整合英国生物样本库大队列数据与动物模型，旨在验证CD是否损害认知功能与海马白质完整性，并探究节律恢复后这些改变的逆转情况。该研究成果已发表于《Neurobiology of Disease》。
关键技术方法
本研究采用了多组学、多物种的综合研究策略。在人类研究中，主要利用了UK Biobank大型前瞻性队列资源，纳入了基线及影像随访数据，通过计算机触摸屏问卷收集轮班工作信息，并利用标准化认知测试评估反应时、数字记忆、流体智力及前瞻性记忆。结构连接组学分析基于扩散MRI数据，结合Glasser皮层图谱和MSA-Scale I皮层下图谱构建脑区连接矩阵，采用分数各向异性（Fractional Anisotropy, FA）作为白质完整性指标。在动物实验中，研究人员建立了经典的C57BL/6?J小鼠CD模型，通过每2至3天重复提前8小时光照周期来诱导节律紊乱，并利用无线跑轮监测活动节律。行为学评估涵盖开放场地试验、Y迷宫和新物体识别试验。组织学分析则结合了免疫荧光（检测MBP和MAG）、Luxol Fast Blue（LFB）染色及透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy, TEM）观察海马CA1区髓鞘超微结构，计算g-ratio（轴突直径/有髓神经纤维直径）。
研究结果
1. 研究人群特征
纳入分析的286,356名参与者中，82.70%为非轮班工人，17.30%为轮班工人。基线数据显示，轮班工人平均年龄略低，男性比例更高，吸烟率及身体质量指数（BMI）均值更高，而拥有学士及以上学位的比例较低。
2. 轮班工作与认知测试表现的关系
基于基线数据分析发现，与非轮班工人相比，轮班工人在所有认知测试中表现均显著较差。具体包括反应时延长2.01%，数字记忆降低6.87%，流体智力降低14.81%，前瞻性记忆首次正确回忆率降低10.7%。多变量回归校正混杂因素后结果保持一致。
3. 结构连接组学分析：轮班工作 vs 非轮班工作
Higher Criticism（HC）分析揭示了轮班工人与非轮班工人之间存在显著的脑结构连接组差异。在差异显著的连接中，61.7%表现为连接强度减弱（Cohen's d?<?0）。基于感兴趣区（ROI）的分析进一步显示，双侧海马与其他脑区的结构连接发生了改变，其中左、右海马分别有91.2%和87.5%的显著差异连接表现为减弱。
4. CD对小鼠认知功能的影响
为验证因果关系，研究人员建立了CD小鼠模型。开放场地试验排除了运动功能的干扰。在新物体识别试验中，CD组辨别指数显著降低；Y迷宫试验中，CD组自发交替率显著下降，证实CD导致了依赖海马的认知功能受损。
5. CD导致海马区域髓鞘丢失
组织学分析显示，尽管DTI和LFB染色在统计学上未达到显著性阈值，但免疫荧光结果显示CD组海马CA1区髓鞘相关蛋白（MBP和MAG）表达显著减少。透射电镜进一步揭示了CD诱导的髓鞘排列紊乱和丢失，具体表现为g-ratio显著增加，从超微结构层面证实了髓鞘损伤。
6. 停止轮班工作在9年内未能完全恢复认知功能
根据基线与随访时的轮班状态，将参与者分为四组（从未轮班、从不轮班转为轮班、轮班转为从不轮班、持续轮班）。中位随访间隔为8.20年。分析显示，“轮班转为从不轮班”组的认知表现虽优于“持续轮班”组，但在反应时、数字记忆、流体智力和前瞻性记忆上均显著差于“从未轮班”组，表明认知缺陷并未随轮班停止而完全逆转。
7. CD后的昼夜节律恢复未能完全逆转小鼠的认知缺陷和髓鞘丢失
在小鼠模型中，经历8周CD后进行8周节律恢复，其新物体识别和Y迷宫表现仍显著低于对照组。免疫荧光实验证实，恢复期小鼠海马CA1区MBP和MAG的表达水平依然显著低于对照组，证实了髓鞘病理和认知障碍的恢复具有滞后性。
讨论与结论总结
本研究表明，轮班工人和昼夜节律紊乱小鼠均表现出显著的认知功能障碍。关键的机制在于，人类DTI揭示了海马连接通路微观结构完整性（低FA值）的降低，而小鼠模型则从组织学上证实了海马CA1区的髓鞘丢失。更重要的是，无论是人类停止轮班后长达数年的追踪，还是小鼠节律恢复后的观察，均显示认知功能和髓鞘完整性未能完全恢复。这提示慢性CD诱导了一种恢复缓慢的海马髓鞘病变，这可能是认知障碍长期存在的结构基础。从临床角度看，这意味着单纯增加休息时间可能不足以预防CD相关的神经损伤，强调了早期干预的重要性。
论文结论指出：慢性CD是恢复缓慢的认知功能障碍的一个可修饰风险因素。通过整合人类与动物模型，研究提示持续的CD诱导了持久性的海马髓鞘病变，其特征为剂量依赖性的髓鞘丢失及即使节律恢复后仍无法逆转的认知缺陷。这些发现凸显了对CD（如轮班工人）进行早期昼夜节律干预以保护髓鞘、预防晚年认知障碍的临床与公共卫生意义。
