《NeuroImage》：Lifespan Exposure to Hormone Therapies and Structural Brain Morphometry in Older Women
编辑推荐：
背景：尽管许多研究支持雌激素和其他卵巢激素对女性的神经保护作用，但影像学研究结果仍然混杂。很少有研究同时探讨生命早期（青年期）和中期（更年期）的激素暴露，或采用全脑体素水平（voxel-wise）的分析方法。本研究旨在考察早期（激素避孕，BC）和中期的卵巢激素
背景：尽管许多研究支持雌激素和其他卵巢激素对女性的神经保护作用，但影像学研究结果仍然混杂。很少有研究同时探讨生命早期（青年期）和中期（更年期）的激素暴露，或采用全脑体素水平（voxel-wise）的分析方法。本研究旨在考察早期（激素避孕，BC）和中期的卵巢激素暴露（绝经激素治疗，MHT）及其时机对老年女性脑健康的影响，并研究了绝经年龄（即内源性卵巢激素暴露）与老年脑健康的关系。
方法：研究人员分析了来自多中心IGNITE研究的459名女性（65-80岁）的基线数据。通过回顾性自我报告的BC和MHT使用情况，结合结构MRI指标，利用基于体素的形态测量学（VBM）分析灰质体积，利用基于表面的形态测量学（SBM）分析皮质厚度。
结果：与未使用BC者相比，使用BC与老年期颞叶、枕叶和额叶区域的较大灰质体积相关。较长的BC持续时间与较大的梭状回体积相关。联合使用BC和MHT与顶叶和颞叶区域的体积增大以及后扣带回和颞回的皮质增厚相关。较晚的绝经年龄与较大的后部皮质厚度相关。未发现MHT时机或BC起始年龄的相关关联。
解读：内源性和外源性全生命周期卵巢激素暴露均与结构性脑测量指标相关，这些指标通常符合保留性脑老化的特征。这些发现强调了暴露时机在女性脑健康和预防阿尔茨海默病（AD）风险中的重要性。
论文解读：老年女性生命周期激素暴露对脑结构形态测量的影响
研究背景与意义
绝经过渡期是理解阿尔茨海默病（AD）风险和健康老龄化轨迹的关键干预窗口。既往研究表明，内源性雌激素（特别是17β-雌二醇）在女性大脑中具有神经保护作用，可促进神经可塑性、成年神经发生及其他神经保护因子的信号传导。然而，关于激素避孕（BC）和绝经激素治疗（MHT）对晚年认知和脑结构影响的影像学证据仍显混杂。关键问题在于“关键窗口假说”（Critical Window Hypothesis），即激素治疗的时机至关重要，若在围绝经期或绝经后不久启动可能获益最大，而延迟启动则可能无效甚至有害。此外，大多数既往研究局限于特定AD相关感兴趣区（ROI），缺乏对全脑范围的敏感体素分析。为此，研究人员开展了这项基于IGNITE研究的大型分析，旨在通过全脑体素和顶点水平的成像技术，阐明整个生命周期中BC和MHT暴露对老年女性脑结构的长期影响。该研究发表于《NeuroImage》杂志。
关键技术方法
本研究采用了来自多中心IGNITE研究（Investigating Gains in Neurocognition in an Intervention Trial of Exercise）的459名认知未受损老年女性（65-80岁）的基线数据。研究人员利用回顾性自我报告获取生殖史及激素使用情况（包括BC和MHT）。脑部结构扫描采用3T MRI获取T1加权像。图像处理方面，核心采用了计算解剖工具箱（CAT12）结合统计参数映射（SPM12），分别运行了基于体素的形态测量学（VBM）以评估灰质体积（GMV）和基于表面的形态测量学（SBM）以评估皮质厚度（CT）。统计分析运用了全因子模型（full-factorial model）和阈值无关聚类增强法（TFCE）进行多重比较校正，并将载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因状态、年龄、受教育程度、研究中心及颅内总体积（TIV）作为协变量纳入模型。
研究结果
参与者人口统计学特征
本研究共纳入459名女性，平均年龄69.57岁。其中超过四分之三（76.8%）有BC使用史，平均起始年龄约为22岁；约40%报告使用了MHT。各组间在自然绝经年龄、社会经济地位（SES）、怀孕次数及活产次数上无显著差异，但在预防性卵巢切除术的发生率上存在组间差异。
分组比较
在整体效应分析中，研究人员发现BC使用者（无论是否使用MHT）相比非使用者，在右颞下回、右枕中回、左额下回、右海马旁回及右颞上回表现出显著更大的灰质体积。对于MHT整体使用而言，MHT使用者相比非使用者在楔叶、右颞下回、左楔前叶及右顶下皮层体积更大，并在左颞中皮层表现出更厚的皮质。进一步细分发现，在未使用BC的女性亚组中，MHT的使用与右舌回的皮质增厚相关；而在未使用MHT的女性亚组中，BC的使用与右枕中回、右颞下回、右颞中回及左小脑的较大灰质体积相关。值得注意的是，同时使用BC和MHT的个体相比两者均不使用的个体，在后扣带回表现出显著的皮质增厚。
基于时间的连续分析
回归分析显示，BC使用持续时间越长，与右梭状回、右颞下回及右枕中回等区域的较大灰质体积呈正相关。在生殖内分泌指标方面，较晚的绝经年龄与左楔前叶、左枕中回、右颞上回及左顶上叶的较厚皮质显著相关。然而，BC起始年龄、MHT起始年龄、MHT持续时间以及绝经至MHT启动的时间间隔，均未显示出与脑形态学的显著线性关系。
讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，本研究证实了全生命周期卵巢激素暴露（包括外源性的BC和MHT，以及内源性的绝经年龄）与老年期更有利的脑结构形态学特征相关。具体而言，青年期BC的使用与数十年后颞叶和边缘系统区域（如海马旁回）的较大灰质体积相关，支持了激素暴露的早期印记效应。同时，MHT的使用与顶叶和颞叶皮层的体积及厚度增加有关，这与雌激素促进突触形成和轴突生长的机制相符。尽管未证实MHT启动时机与脑结构的线性关联，但较晚绝经年龄所代表的内源性激素暴露延长，被发现与后部皮层的厚度保留相关，这间接支持了关键窗口假说中“健康细胞偏差”的理论。
研究结论强调，早期（青年期）和中期（更年期）的卵巢激素暴露均与老年脑结构的保留性形态学特征相关。特别是激素避孕的使用与颞叶和边缘皮层的较大体积相关，而激素避孕持续时间的延长与梭状回灰质体积的增加有关。相比之下，MHT启动时机并未显示出与皮质结构的恒定关系。这些发现凸显了累积性激素暴露及暴露时机在调节女性脑老化轨迹中的潜在作用，为精准医疗背景下针对更年期症状的激素疗法决策提供了重要的神经影像学依据。
