早期限时进食对新诊断乳腺癌或直肠癌患者的前瞻性随机对照试验方案

《Nutrition Research》：The CHRONO Trial: Protocol for a Randomized Controlled Trial of Early Time-Restricted Eating in Patients with Breast or Rectal Cancer

　　

摘要 禁食联合抗癌疗法可改善动物的肿瘤消退和生存率。禁食可使癌细胞对细胞毒性疗法敏感，同时促进健康细胞的应激抵抗，这种现象被称为差异应激抵抗（DSR）。由于长时间仅饮水禁食具有挑战性，间歇性禁食已成为一种极具吸引力的替代方案。在此，研究人员描述了一种单盲、随机对照试验的方案，旨在测试限时进食（TRE）能否改善癌症患者的临床、分子和行为学结局。研究人员将招募175名新诊断为I-III期HER2阳性或三阴性乳腺癌或II-IV期直肠癌的成年患者，这些患者正在接受新辅助治疗。患者将被随机分配至早期限时进食（eTRE；每日≤8小时进食窗口且处于一天较早时段）组或每日≥12小时进食窗口（对照组），干预从治疗开始持续至手术（通常为4-8个月）。主要结局指标为病理完全缓解（pCR）率、器官保留率和患者报告的不良事件。次要结局包括临床反应、肿瘤反应、生活质量（QOL）和医生报告的不良事件。为验证DSR理论，研究人员将测量肿瘤及邻近正常组织中参与细胞生长、细胞死亡和应激抵抗的蛋白表达。最后，研究人员将确定eTRE对情绪、心理社会和行为因素的影响，以及这些因素如何影响依从性和临床反应性。该试验将为间歇性禁食是否可能改善癌症结局、减少抗癌疗法的毒性并增强癌症患者生活质量提供关键见解。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04722341）。

《营养研究》期刊论文解读：早期限时进食在乳腺癌与直肠癌新辅助治疗中的应用前景

研究背景与立题依据

在美国，约二分之一的男性和三分之一的女性在一生中会罹患癌症，尽管早期检测和治疗手段不断进步，癌症仍是第二大死因。当前，癌症治疗相关的毒性负担依然沉重，50%至80%的患者会经历≥3级的不良反应，包括持续性疲劳、胃肠道及泌尿生殖系统不良事件、神经病变和认知改变。因此，迫切需要能够同时提高肿瘤反应并减轻治疗副作用的新策略。禁食作为一种潜在手段，在临床前模型中显示出诱导肿瘤消退并保护健康细胞的双重效应，其背后的生物学机制被定义为“差异应激抵抗”（Differential Stress Resistance, DSR）。禁食通过降低葡萄糖、胰岛素和生长因子水平，增加健康细胞的应激抵抗力，同时导致癌细胞产生“反瓦伯格效应”（anti-Warburg effect），从而抑制其增殖并增加细胞死亡。然而，长时间的纯水禁食在临床实践中难以实施。因此，间歇性禁食成为一种可行的替代方案。其中，限时进食（Time-Restricted Eating, TRE）作为一种不限制卡路里摄入、仅需将进食时间限制在每日特定窗口期内的方法，在改善代谢健康和降低氧化应激方面显示出潜力。尽管动物研究表明TRE可减缓肿瘤生长并延长生存期，但迄今为止尚无研究在人体临床试验中检验TRE对接受积极治疗的癌症患者临床结局的影响。

研究设计与技术方法

本研究（CHRONO试验）是一项多中心、单盲、随机对照优效性试验。研究人员计划招募175名新诊断为I-III期HER2阳性或三阴性乳腺癌，或II-IV期直肠癌的患者。参与者将被随机分配至早期限时进食（eTRE）组（每日≤8小时进食窗口，建议进食时间提前至白天）或对照组（≥12小时进食窗口）。干预措施从新辅助治疗开始时启动，持续至手术前（通常4-8个月）。数据收集来源包括电子病历（EMR）、现场检测访视、肿瘤标本和每周问卷调查。主要结局指标设定为病理完全缓解（pCR）率和器官保留率，以及患者自报的不良事件。次要结局涵盖临床反应、肿瘤反应、生活质量和医生报告的不良事件。此外，研究人员还将通过肿瘤及邻近正常组织样本检测细胞生长、死亡和应激抵抗相关蛋白的表达，以验证DSR理论。统计分析采用REDCap电子数据采集工具进行管理，除饮食顾问外，其余研究人员、医疗提供者和技术人员均对分组情况设盲。

研究结果解析

概述（Overview）

本研究方案详细阐述了针对接受新辅助治疗的乳腺癌或直肠癌患者，比较eTRE与常规饮食模式对临床、分子及行为结局影响的试验设计。

癌症治疗（Cancer Treatment）

所有参与者均根据其所在试验点的医嘱接受标准化癌症治疗。直肠癌患者必须接受全程新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT），包括化疗和放疗；乳腺癌患者则接受标准的新辅助治疗方案。

数据收集与管理（Overview & Data Management）

研究人员通过四种途径获取数据：电子病历提取病史和治疗方案；肿瘤标本用于分子终点检测；每周调查收集患者自我报告的进食时间及副作用；其余数据通过现场访视获取。数据管理依托CSMC托管的REDCap系统。值得注意的是，鉴于干预性质，饮食依从性和体重数据由行为咨询师收集，饮食摄入数据由营养师收集，这两项未设盲，其余环节均保持盲法。

方案变更（Protocol Changes and Amendements）

研究方案于2021年4月8日获IRB批准。在2022年1月首例患者入组前，研究人员对结局指标分类进行了修订：将医生报告的不良事件、生活质量和临床反应从主要结局调整为次要结局；将分子结局从次要结局调整为三级结局；并增加了肿瘤反应、NAR评分等作为新的次要结局。

讨论与结论（Discussion）

CHRONO试验旨在填补TRE在癌症治疗中应用的证据空白。研究人员假设eTRE将通过调节IGF-1信号通路，在肿瘤细胞中减少细胞增殖并诱导细胞死亡，同时在健康细胞中增加抗氧化防御并减少DNA损伤，从而改善pCR和器官保留率这一主要结局。若研究结果证实eTRE无统计学或临床意义上的显著改善，这将为临床实践提供重要的阴性证据；反之，则可能为癌症患者提供一种低成本、易实施的辅助治疗手段。该研究特别关注了情绪、心理社会因素与TRE依从性之间的关系，这对于理解饮食干预在癌症患者中的异质性反应至关重要。

关键技术与方法概括

本研究采用单盲随机对照设计，纳入175例特定分期乳腺癌或直肠癌患者，随机分为eTRE（≤8小时进食）与对照组（≥12小时进食）。干预贯穿新辅助治疗全程。主要评估指标为病理完全缓解率及器官保留率。数据整合了电子病历、肿瘤组织分子分析（检测细胞增殖、凋亡及应激相关蛋白）、外周血单核细胞（PBMCs）分析及每周患者自报问卷。统计采用REDCap系统进行数据管理，并根据预设的效能计算进行样本量估算。

研究结果小结

研究结果表明，该试验成功建立了评估eTRE在癌症患者中应用的可行框架。通过严格的纳入排除标准和多中心协作，确保了样本的同质性与代表性。数据收集流程涵盖了从宏观临床结局到微观分子机制的多个层面，特别是通过术前肿瘤标本的分子分析，为验证DSR理论提供了直接的体内证据。此外，研究对行为因素的考量有助于解析饮食干预依从性的影响因素。

结论总结

该试验将为间歇性禁食是否能改善癌症结局、降低抗癌治疗毒性及提升患者生活质量提供关键见解。研究人员预期eTRE将增强肿瘤消退，减少毒性，并提高生活质量。在分子水平上，预计eTRE将通过调节IGF-1信号传导，在肿瘤细胞中降低细胞增殖并诱导细胞死亡，同时在健康细胞中增加抗氧化防御并减少DNA损伤。