综述：北欧国家综合“同一健康”抗微生物药物耐药性监测的路线图

《Public Health》：Roadmap for integrated One Health AMR surveillance in Nordic countries

　　安娜·阿布拉莫娃（Anna Abramova）| 阿穆利亚·巴拉尔（Amulya Baral）| 阿德里亚娜·多罗塔·奥辛斯卡（Adriana Dorota Osińska）| 尼娜·梅察-西莫拉（Niina Mets?-Simola）| 卡蒂·赖萨宁（Kati R?is?nen）| 安娜·索菲亚·里贝罗·杜阿尔特（Ana Sofia Ribeiro Duarte）| 克里斯蒂安·奥里·赫尔加松（Kristján Orri Helgason）| 安娜·玛格丽特·哈尔多尔斯多蒂尔（Anna Margrét Halldórsdóttir）| 卡塔里娜·佩尔纳宁（Katariina P?rn?nen）| 冈纳尔·斯科夫·西蒙森（Gunnar Skov Simonsen）| 萨拉·萨里奥拉（Salla Sariola）| 利奥·拉赫蒂（Leo Lahti）| 约翰·本格特松-帕尔梅（Johan Bengtsson-Palme）| 英格维尔德·瓦斯特松（Yngvild Wasteson）| 帕特里克·蒙克（Patrick Munk）| 维罗尼卡·库查罗娃·彼得森（Veronika Kucha?ová Pettersen）

瑞典哥德堡查尔姆斯理工大学SciLifeLab生命科学系系统与合成生物学分会

**摘要**
本报告旨在通过绘制现有监测系统和研究资源的地图，识别跨境协调的关键挑战，并提出实际步骤，来概述北欧地区综合“同一健康”抗菌素耐药性（AMR）监测的基础。

**研究设计**
对北欧地区的AMR基础设施进行了测绘和审查。

**方法**
我们绘制了北欧各国AMR数据来源和监测基础设施的地图，并将研究结果整理成在线资源（www.nomoreamr.org）。我们还评估了连接国家系统所需的条件，包括建立综合区域框架相关的伦理、法律和数据共享方面的考虑。

**结果**
北欧国家拥有完善的AMR监测系统，这些系统得到了数字基础设施、长期公共卫生合作以及相似的社会经济组织的支持。然而，目前的监测工作是独立进行的，跨境数据共享和协调有限。同步国家系统将通过更早地发现新出现的威胁和支持更加一致、基于证据的政策及协调的抗菌素管理来加强区域准备。一个共享的北欧监测网络也可以作为其他地区的可适应模型。

**结论**
建立综合的北欧“同一健康”AMR监测是可行的，但这需要将现有的国家系统进行结构化连接，并制定明确的数据访问和共享伦理及法律框架。整理的测绘资源可以支持推进区域整合所需的技术和治理步骤。

**1. 引言**
抗菌素耐药性（AMR）是一种跨越边界的公共卫生威胁。正如欧盟“同一健康”行动计划所指出的，“耐药细菌和传染病不尊重国界”。世界卫生组织（WHO）进一步警告称，AMR已达到令人担忧的水平，给全球卫生系统带来了压力。因此，普遍认为单独的国家行动无法缓解AMR的影响，需要协调的多部门方法。最近的欧洲评估进一步表明，碎片化的治理和有限的跨部门协调，特别是在监测方面，继续阻碍了AMR的及时发现和应对。

**2. 方法**
我们对北欧各国的AMR数据来源和监测基础设施进行了测绘，并将结果汇编成在线资源（www.nomoreamr.org）。我们还评估了连接国家系统所需的条件，包括与建立综合区域框架相关的伦理、法律和数据共享方面的考虑。

**3. 结果**
北欧国家拥有完善的AMR监测系统，这些系统得到了数字基础设施、长期公共卫生合作以及相似的社会经济组织的支持。然而，目前的监测工作是独立进行的，跨境数据共享和协调有限。同步国家系统将通过实现早期发现新出现的威胁和支持更加一致、基于证据的政策及协调的抗菌素管理来加强区域准备。一个共享的北欧监测网络也可以作为其他地区的可适应模型。

**4. 讨论**
北欧地区在应对这一挑战方面处于有利位置。北欧国家是最早在人类和动物中开展AMR和抗菌素使用监测的国家（图1），并且具有促进协调行动的立法和社会特征（表1）。此外，其全民医疗保健体系支持预防策略和基于证据的政策，而全国性的登记系统使得临床和社会人口统计数据能够相互关联。该地区还产生了丰富的数据集，包括基因组、宏基因组以及基于废水的AMR数据，北欧国家的公开可用基因组序列密度是全球平均水平的七倍以上。

**图1. 欧洲各国建立的主要AMR监测计划**
- DANMAP：丹麦综合抗菌素耐药性监测和研究计划
- NARMS：美国国家抗菌素耐药性监测系统
- FINRES/Finres-Vet：芬兰（兽医）抗菌素耐药性监测和抗菌剂使用情况
- EARSS：欧洲抗菌素耐药性监测系统
- NORM/NORM-Vet：挪威（兽医）抗菌药物耐药性监测系统
- Swedres-Svarm：瑞典人类医学中的抗生素销售和耐药性
- WHO全球行动计划：2001年的WHO全球战略
- Germ-Vet：德国动物病原菌的国家耐药性监测
- CIPAR：加拿大综合抗菌素耐药性监测计划
- NethMap - MARAN：荷兰关于重要医疗细菌中抗菌剂使用和AMR的报告
- ARS：德国抗菌素耐药性监测
- ESAC-Net：欧洲抗菌剂使用监测网络
- ESVAC（2023年起更名为ESUAvet）：欧洲兽医医学中的抗菌剂销售和使用情况
- WHO决议：2011年的世界卫生大会决议
- 冰岛年度报告：冰岛人类和动物中的抗菌剂使用和耐药性
- ESPAUR：英格兰抗菌剂使用和耐药性监测计划
- GLASS：全球抗菌素耐药性和使用监测系统
- WHO全球行动计划：2015年的WHO全球战略
- Mission PRIMO：法国医疗社会机构和社区护理中的感染预防和控制

北欧国家以浅蓝色文本框标出。（关于图中颜色参考的说明，请参阅本文的网页版本。）

**表1. 北欧国家的AMR监测系统概览**
| 国家 | AMR监测计划 | 人类监测 | 动物监测 | 环境监测 |
| ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
| 丹麦 | DANMAP | 是 | 是 | 是 |
| 芬兰 | FINRES/FINRES-Vet | 是 | 是 | 是 |
| 冰岛 | NORM/NORM-Vet | 是 | 是 | 是 |
| 挪威 | Swedres-Svarm | 是 | 是 | 是 |
| 瑞典 | DANMAP | 是 | 是 | 是 |
| 瑞典 | FINRES/FINRES-Vet | 是 | 是 | 是 |
| 冰岛 | NORM/NORM-Vet | 是 | 是 | 是 |
| 挪威 | Swedres-Svarm | 是 | 是 | 是 |
| 瑞典 | WHO全球行动计划 | 是 | 是 | 是 |
| 德国 | Germ-Vet | 是 | 是 | 是 |
| 加拿大 | CIPAR | 是 | 是 | 是 |
| 荷兰 | NethMap - MARAN | 是 | 是 | 是 |
| 德国 | ARS | 是 | 是 | 是 |
| 欧洲 | ESAC-Net | 是 | 是 | 是 |
| 欧盟 | ESVAC（2023年起更名为ESUAvet） | 是 | 是 | 是 |

**3. 结果**
3.1. 北欧国家的人类AMR监测
北欧国家拥有完善的人类AMR监测系统，这些系统基于医院和初级保健机构临床微生物实验室进行的常规抗菌素敏感性测试（表1）。这些系统涵盖了侵袭性和社区获得性病原体，并向欧洲和全球平台报告数据，包括欧洲抗菌素耐药性监测网络（EARS-Net）和GLASS，从而实现国际趋势监测和威胁检测。尽管各国的监测结构和实施方式有所不同，但在方法上高度一致。一些国家已将监测范围扩展到标准抗菌素敏感性测试之外，包括元数据和基于协议的调查，并越来越多地使用分子方法。例如，丹麦整合了初级保健数据，并常规应用全基因组测序来检测多种病原体；芬兰和瑞典则利用全国性登记系统和自动化实验室报告来实现广泛的人口覆盖。挪威和冰岛通过针对性调查和基于通知的系统来补充常规报告。总体而言，北欧的监测系统在技术上已经成熟，越来越依赖于分子方法，但作为区域资源的使用仍然不足。

3.2. 北欧国家的动物和食品AMR监测
虽然这里描述的五个北欧国家中只有三个是欧盟成员国，但所有国家都参与了欧盟统一的动物和食品AMR监测系统，其国家数据由欧洲食品安全局（EFSA）和欧洲疾病预防控制中心（ECDC）审查，并发布在欧盟总结报告中。同时，每个北欧国家都运营着自己的国家和食品AMR监测计划，这些计划的范围通常比欧盟法规要求的更广或分辨率更高（表1）。整个地区的监测目标包括可传播给人类的动物源细菌、用于追踪耐药性趋势的指示性生物以及动物病原体。数据来自多个场所，包括农场、屠宰场、兽医诊所和食品产品，并通过基于销售和处方的国家监测来补充。这些监测系统具有共同的结构，但其范围反映了各国的优先事项。芬兰和瑞典重点监测食品生产动物，并常规收集患病动物的诊断样本；芬兰还收集毛皮产业和伴侣动物的数据。挪威将监测范围扩展到水产养殖、食品和野生动物，并对猪群进行MRSA筛查。丹麦通过DANMAP（丹麦综合抗菌素耐药性监测和研究计划）运营着最全面的监测项目之一，持续监测指示性细菌以确保连续性。冰岛维持了一个集中式系统，重点监测牲畜、肉类和动物产品中的指示性和动物源细菌，并通过定期全国性调查提供支持。尽管如此，缺乏跨境整合和联合解释的常规机制限制了这些监测的影响。

3.3. 环境AMR监测
尽管人们意识到环境既是AMR的储存库也是传播途径，但截至2025年，欧洲仍没有系统的环境AMR监测。大多数数据来自研究驱动的倡议，通常是设计为点 prevalence 研究的，代表性有限。已经进行了多项概念验证的环境AMR监测，包括自2015年以来的每周污水处理厂采样。实际上，环境AMR监测主要等同于废水监测。未经处理的废水分析可以提供人类群体中AMR的快照，而处理后的废水监测可以检测通过排放物和污泥释放到地表水或农业土壤中的抗生素耐药基因和耐药细菌。这些数据可以提供潜在的环境暴露信息，但它们预测新出现或新兴耐药性威胁的能力有限。然而，正如我们下面将讨论的，将监测范围扩展到其他环境会带来方法学挑战，包括决定监测什么、如何在不同基质中标准化采样以及如何根据公共卫生相关性解释结果。同时，国际组织和国家政府越来越认识到有效的AMR监测必须包括环境因素。许多国家已经建立了监测地表水质量和化学污染物水平的系统，但这些系统尚未包括AMR。在欧盟层面，欧盟理事会呼吁建立涵盖土壤和水的监测框架。此外，欧洲环境署及其合作伙伴正在欧洲范围内试点地表水AMR监测。值得注意的是，2024/3019号城市废水处理指令引入了城市废水中的强制性AMR监测，正式承认废水是AMR的储存库和传播途径。大规模实施环境AMR监测需要解决多个障碍，包括碎片化的治理、环境机构的参与不足、基线数据不足以及缺乏国际统一的协议。如果没有协调的解决方案，环境维度可能会成为日益整合的“同一健康”监测系统中最薄弱的环节。

**4. 讨论**北欧国家协调的抗菌素耐药性（AMR）监测：挑战与解决方案
开发和实施区域性的AMR监测将面临多重挑战，包括伦理、法律、财务和物流方面的问题。我们确定了集成AMR监测的五个主要障碍，并提出了一些解决方案（见表2）。

**表2. 当前集成AMR监测的挑战及提出的解决方案**

| 现有问题 | 解决方案/缓解措施 | 如何帮助解决问题 |
|------------------|------------------------|----------------------|-------------------|
| 聚合数据的报告 | 开发允许访问原始数据的系统 | 促进灵活分析，提高透明度，并支持跨数据集和国家间的整合 |
| 抗微生物敏感性测试结果报告 | 结果通常仅以“敏感、标准剂量”、“敏感、增加剂量”或“耐药”来报告，缺乏定量数据 | 存储原始MIC（最小抑菌浓度）和纸片扩散圈直径数据，保留详细信息 |
| 临床分离株与诊断之间的联系缺乏 | 开发一个既能保护患者隐私又能将实验室结果与临床信息连接的系统 | 提高监测数据的临床相关性，支持更好的治疗指南，并加强“同一健康”（One Health）理念 |
| 实时数据共享的缺失 | 开发实验室、医院和公共卫生机构之间的近实时数据共享系统 | 便于早期发现耐药趋势，支持快速响应，并加强国际合作 |
| 样本偏差 | 数据主要来自医院患者或诊断样本，可能无法代表更广泛的社区或动物宿主 | 在人类、动物和环境领域同时采集健康和患病个体的样本；监测城市整体人口的污水样本 |
| 高分辨率数据获取受限 | 国家AMR报告主要依赖汇总的标准摘要，而有效的区域监测需要足够详细的数据 | 需要制定法规框架，允许访问汇总摘要、匿名化原始数据，无需机构审批 |

尽管北欧国家遵循EUCAST指南，但由于科学证据、耐药机制和抗生素给药方案的变化，决定抗生素敏感性的临界值会定期更新。因此，当临界值改变时，历史数据（以分类的敏感–中间–耐药（S/I/R）形式存储）不再具有可比性，可能导致对耐药性趋势的误解。此外，EUCAST的临界值越来越多地为特定临床情况定义（如尿路感染、脑膜炎、心内膜炎），使得单个分离株的S/I/R分类失去有效性。因此，在国家数据库中存储原始最小抑菌浓度和纸片扩散圈数据可以解决这种报告偏差问题。

除了实验室临界值的差异外，还有其他系统因素影响各国AMR监测数据之间的可比性。耐药性估计不仅取决于实验室方法，还取决于临床实践（如采样频率和检测指征）。诊断管理和采样强度的差异会影响检测到的患者或样本总数（用于计算耐药比例的分母），从而导致观察到的耐药率可能反映的是检测实践的变化而非真正的耐药模式差异。将微生物结果与临床信息关联起来有助于更好地解释监测数据。北欧国家通过全国统一的个人识别号码实现了卫生系统间的数据链接，但跨部门监测的二次使用受到严格的法律和监管框架限制（包括国家数据保护法规和欧盟通用数据保护条例GDPR）。另一个限制是微生物数据与临床信息之间的联系薄弱。细菌分离株通常会附带耐药性信息，但由于IT基础设施不足和隐私问题，这些信息并不总是与临床背景相关联，这掩盖了AMR的临床影响，阻碍了针对性干预措施的设计。为克服这一问题，首先需要建立安全的数据链接系统，利用国家电子病历平台和现有的健康数据登记系统，确保实验室信息管理系统、医院IT系统和公共卫生数据库之间的互操作性。

此外，所有北欧国家都向欧盟EARS-Net和WHO GLASS系统报告数据，并将其AMR政策与欧盟保持一致。然而，依赖欧盟结构进行AMR监测存在缺点，如数据共享延迟和整合困难导致的决策延迟。国际系统常常需要等待其他国家或网络的数据，从而影响决策和响应速度。实际上，任何实时监测都仅针对有限的目标病原体/药物组合。

北欧产生了大量数据，可用于AMR监测和研究。除了存储在公共数据库中的基因组和宏基因组数据外，还有各国收集的关于动物和人类的AMR数据，以及可用于预测AMR的社会经济和环境变量数据。一些北欧国家的制药和生物勘探公司也生成了大量数据，这些数据虽非公开可用，但对AMR研究具有价值。二次数据再利用的好处包括避免耗时且昂贵的样本采集，促进公共资金的有效利用，并实现耐药趋势的全面监测。不过，这些数据通常是为其他目的收集的，且受到法律限制（尤其是关于二次使用和知识产权的规定）。虽然已有努力促进二次数据和跨境数据共享，但这些努力常常受到国家法规的阻碍。

重新利用敏感数据（尤其是在健康和AMR研究领域）需要符合数据保护法规（如GDPR）的安全计算环境。处理敏感数据的组织通常要求高级别的认证基础设施，而许多研究人员依赖的软件工具往往缺乏正式监管或认证。解决这一差距对于在现代研究环境中负责任和有效地使用敏感数据至关重要。这也为开发适用于敏感数据环境的新计算分析策略提供了可能。

**愿景——更好的AMR监测协调性和可比性**
北欧国家处于独特的位置，可以从平行的国家监测系统转向集成的区域方法。所有五个国家在人类、动物和食品领域都建立了成熟的AMR监测体系，符合欧盟标准，为实验室实践和数据基础设施提供了统一的基础。这一共享的技术和制度基础减少了区域整合的许多障碍，并为推进协调的“同一健康”监测创造了机会。集成的北欧AMR监测应从设计上优先考虑数据可比性。通过协调的采样策略和跨领域的标准化敏感性测试（结合流行病学、微生物学和计算方法），可以实现各国和领域间耐药模式的统一解释。然而，仅靠标准化是不够的，还需要持续投资于监测专业人员的联合培训和能力建设，并广泛动员政策制定者和公众，以传播基于证据的最佳实践并提高社会对AMR的认识。

我们提出的集成AMR监测模型遵循分散数据收集和集中分析的原则，基于各国的现有AMR监测系统，通过集成平台收集和共享数据以实现区域监测。加强合作可以借助联邦机器学习方法，实现对无法直接共享的数据集的联合分析。跨境AMR监测系统有许多好处，例如促进资源高效利用、避免重复工作并利用彼此的优势。创建共享的基础设施、数据系统和开放的数据分析方法及工作流程，可以实现统一报告、集中分析和更便捷的数据访问。通过共享地理和领域覆盖范围，各地区可以设计互补而非重叠的监测网络。协调检测新出现的耐药性有助于在区域层面及早采取行动。此外，提供对集成数据集的访问权限和发展国际培训活动将促进AMR研究和合作，更大的数据整合将提升统计效力和趋势检测能力。

尽管我们的研究仅针对五个北欧国家，但提出的跨境监测模型为全球其他国家提供了可扩展和适应性强的模板。通过展示如何跨越国界实施标准化的数据收集、多部门协调和“同一健康”原则，该模型可以为其他地区树立范例。在AMR发展速度超过国家应对能力的情况下，推进区域整合已成为有效监测、及时行动和全球合作的必要条件。

**伦理声明**
由于本研究不涉及人类参与者、患者数据或生物样本，因此无需伦理声明。

**作者贡献**
本报告由DKU（丹麦技术大学）为期三天的会议中的半结构化讨论发起，参与者包括VKP、YW、AA、SS、LL、KP、AB和GSS，会议由PM主持。JBP、ADO、NMS、KR、ASRD、KOH和AMH也做出了贡献。AA起草了初稿，VKP负责监督稿件的准备。所有作者都对稿件提供了关键反馈并批准了最终版本。

**人工智能工具的使用**
人工智能工具用于语言编辑，所有输出均经过作者审核和验证。

**资金支持**
作者的会议和研讨会得到了NordForsk（通过NoMoReAMR项目205159）的支持。PM得到了诺和诺德基金会（NNF24SA0094147）的支持。VKP得到了特罗姆瑟研究基金会（TFS18_CANS_AS-HVF）的资助。NMS得到了芬兰研究委员会（项目363724）的支持。KP得到了芬兰研究委员会（项目368511和348439）的支持。ADO得到了挪威研究委员会（项目320349）的支持。JBP和AA得到了瑞典研究委员会（VR；项目2023-01721）的支持，该项目属于JPI AMR（SEARCHER；JPIAMR2023-DISTOMOS-016）框架，以及Knut和Alice Wallenberg基金会和瑞典战略研究基金会（FFL21-0174）支持的Data-Driven Life Science（DDLS）计划。SS得到了芬兰多学科抗菌素耐药性研究中心（346129）的支持，该中心由芬兰研究委员会资助。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或稿件准备。