脂蛋白(a)、残余胆固醇和高灵敏度C反应蛋白作为评估心肌梗死风险的互补生物标志物

《Progress in Cardiovascular Diseases》：Lipoprotein(a), remnant cholesterol, and high-sensitivity C-reactive protein as complementary biomarkers for myocardial infarction risk assessment

　　理查德·卡齐布韦 | 克里斯托弗·L·沙伊赫 | 杰夫·A·金斯利 | 帕拉格·切夫利 | 萨伊德·米尔扎伊 | 里希·里克希 | 迈克尔·D·夏皮罗
美国北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆市维克森林大学医学院内科系

**摘要**
背景：脂蛋白(a)（Lp[a]）、高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）和残余胆固醇（RC）的预测价值在心血管疾病（CVD）结果中的表现因指标而异。本研究评估了这些非LDL-C生物标志物的浓度在初级预防人群中对心肌梗死（MI）特定风险预测的改进程度。

**方法**
我们分析了306,183名基线时无心血管疾病的英国生物银行（UK Biobank）参与者，这些参与者提供了Lp(a)、RC和hsCRP的测量数据。RC的计算方法是总胆固醇减去LDL-C再减去高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）。通过Cox回归分析，根据生物标志物的五分位数和累积生物标志物负担来估计调整后的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。主要终点是首次心肌梗死的发生。

**结果**
在15年的随访期间，共发生了10,824例心肌梗死事件。在全调整模型中，将第5五分位数与第1五分位数进行比较，Lp(a)的HR（95% CI）为1.09（1.08–1.11），RC为1.14（1.13–1.16），hsCRP为1.08（1.06–1.10）。每单位标准差（SD）的增加与RC风险增加1.22（1.20–1.25）、Lp(a)风险增加1.16（1.13–1.18）和hsCRP风险增加1.13（1.10–1.15）相关。随着累积生物标志物负担的增加，心肌梗死风险逐步增加；与没有生物标志物处于最高五分位数的个体相比，分别有1个、2个或所有三个生物标志物升高的个体的HR（95% CI）为1.45（1.39–1.51）、2.14（2.02–2.26）和2.83（2.48–3.24）。

**结论**
Lp(a)、RC和hsCRP各自提供了独立且互补的心肌梗死风险信息。它们的共同升高可以识别出心肌梗死风险较高的个体，这表明在初级预防中应选择性地检测这三个生物标志物。

**引言**
即使通过指南指导的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗，残余的冠状动脉风险仍然很大。1 以往的大规模研究评估了多生物标志物策略以明确这种残余风险。在女性健康研究中，Ridker及其同事报告称，同时具有LDL-C、脂蛋白(a)（Lp(a)）和高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）升高的女性，其长期心血管疾病风险约为没有这些标志物升高的女性的三倍。2 同样，在Markus及其同事的英国生物银行分析中，具有两个或更多生物标志物升高的参与者，其复合心血管疾病事件的发生率明显高于没有升高的参与者。3 虽然这些研究表明脂质和炎症生物标志物对整体动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险有叠加效应，但这些研究依赖于广泛的复合结局。这样的结局虽然增强了统计功效，但可能掩盖了生物标志物与心肌梗死（MI）之间的特异性关联，而心肌梗死是一种具有独特动脉血栓形成机制的疾病，其流行病学关联更强，尤其是在富含脂质和炎症的途径中。4,5,6 然而，这些生物标志物是否对心肌梗死具有额外的价值，而不是对复合结局的价值，目前尚不清楚。事实上，大规模流行病学研究表明，LDL-C、Lp(a)和残余脂蛋白以及hsCRP与冠状动脉事件的相关性比与其他ASCVD表现（如中风和外周动脉疾病）更为强烈和一致。7,8,9,10,11 尚不清楚多生物标志物方法是否能在标准因素之外显著改善心肌梗死风险的预测，并为初级预防中的临床决策提供信息。

由于LDL-C已经纳入标准预防算法中，12 对临床医生来说，实际问题是哪些额外的生物标志物最能捕捉到残余的心肌梗死风险。流行病学证据表明，残余胆固醇（RC）是这方面的一个有力候选指标。10,13 RC量化了富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇含量，与残余冠状动脉风险密切相关。14 Lp(a)是一种类似LDL的、由基因决定的颗粒，会促进动脉血栓形成，15 而hsCRP反映了持续的血管炎症。9 尽管联合评估Lp(a)、RC和hsCRP可能在边缘风险患者中带来适度的风险区分或重新分类改进，但这一点仍不清楚。这个问题在临床上非常重要，因为即使是在风险分类或重新分类上的微小改进也可能影响治疗决策，尤其是在预防治疗不确定性最大的边缘或中等风险情况下。这些途径日益受到治疗关注，这进一步强调了这些生物标志物的重要性，目前正在开发新的治疗方法来降低Lp(a)15和残余脂蛋白16，并调节炎症。17 因此，本研究旨在评估这三个非LDL-C生物标志物是否能为初级预防人群的心肌梗死风险估计提供额外的信息。

**研究设计和人群**
英国生物银行是一个前瞻性队列，包括超过500,000名40-69岁的个体，他们在2006年至2010年间被招募。参与者前往英格兰、威尔士和苏格兰的22个中心之一进行体检并收集生物样本。每位参与者都完成了由训练有素的研究人员管理的基线问卷。研究设计的详细信息已先前发表。18 英国生物银行的建立得到了西北多中心研究伦理委员会（REC参考编号：11/NW/03820）的伦理批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。当前研究是在申请编号97439下进行的。所有参与者从基线开始被随访，直到死亡或2023年11月20日，以先发生者为准。

**Lp(a)、RC和hsCRP的测量**
在基线时，英国生物银行的研究参与者提供了外周静脉血样，采用经过验证的采集程序。19 基线血清Lp(a)浓度（以纳摩尔/升计）使用免疫浊度法（Randox Laboratories，Crumlin，安特里姆郡，英国）在Beckman Coulter AU5800平台上进行测量，该方法采用了Denka Seiken方法。20 该测定法与世界卫生组织/国际临床化学联合会的参考材料具有良好的一致性，即使在Lp(a)颗粒非常大的个体中也有最小的偏差。21 Beckman Coulter AU5800平台还用于分析hsCRP、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）。TG和TC通过酶法测定，而HDLC则通过酶免疫抑制分析确定。当TG ≤4 mmol/L时，使用Friedewald公式计算LDL-C；如果TG超过此阈值，则直接测量LDL-C。22 如前所述，我们将RC计算为mg/dL，即TC减去LDL-C再减去HDLC。23

**心肌梗死事件**
研究的终点是首次致命或非致命心肌梗死事件的发生，根据英国生物银行的定义。识别心肌梗死事件的程序基于自我报告数据，并由训练有素的医疗专业人员确认，结合住院记录和国家程序及死亡登记数据，该程序已先前发表。24 该程序依赖于英国生物银行评审委员会开发的算法定义的结局变量。这些变量是通过将英格兰、威尔士和苏格兰的医院入院数据与国家死亡登记数据联系起来创建的，包括首次记录的心肌梗死日期等信息，并已在先前的研究中使用。25 心肌梗死事件使用以下国际疾病分类（ICD）代码识别：ICD-10代码：I21、I22、I23、I24.1和I25.2；ICD-9代码（来自苏格兰发病率记录）：410、411、412.X和429.79。随访从基线纳入英国生物银行研究开始，持续到2023年11月20日或首次心肌梗死事件发生为止。

**协变量**
基线评估在研究中心进行，使用触摸屏问卷收集社会人口统计因素、家族史、生活方式和医疗史的数据，这些数据由训练有素的人员验证。身体评估包括记录生命体征、人体测量数据以及收集血液和尿液样本进行实验室分析。种族由参与者自我报告，并分为亚洲人、黑人、白人或混合/其他。Townsend贫困指数基于邮政编码，反映了失业情况、房屋/汽车拥有情况和过度拥挤情况。26 参与者还报告了吸烟情况（从未吸烟、曾经吸烟或目前吸烟）和用药情况。训练有素的工作人员测量了血压、身高和体重。体重指数（BMI）计算为体重（kg）除以身高（m2）。高血压的判断基于自我报告的诊断或使用抗高血压药物的情况。血液和尿液样本的分析方法已先前详细描述。19 生化检测包括血清TC、HDLC、TG和血清肌酐，在中央实验室进行。肌酐使用Beckman Coulter AU5800和IDMS可追溯的方法测定。使用四变量修改的Diet in Renal Disease方程计算估计的肾小球滤过率（eGFR），单位为每分钟每1.73平方米体表面积毫升。27

**统计分析**
使用Spearman等级相关系数评估Lp(a)、RC和hsCRP之间的基线关联。我们采用了两种互补的方法对生物标志物进行分类：一种基于五分位数，以便在整个生物标志物分布上进行数据驱动的评估；另一种基于每个生物标志物的临床相关临界值，以便临床解释。在数据驱动的方法中，首先将参与者按每个生物标志物的五分位数分类，其中第1五分位数代表最低水平，第5五分位数代表最高水平。使用Cox比例风险模型估计调整后的风险比（aHRs），比较第2至第5五分位数与参考组（第1五分位数）。模型最初根据年龄、性别和种族进行调整，然后进一步调整吸烟状况、糖尿病、高血压、BMI和他汀类药物使用情况。此外，还在Cox模型中同时调整了其他两个生物标志物。在单独的分析中，每个生物标志物作为对数转换的连续变量引入，以便一致的解释。使用Schoenfeld残差测试了比例风险假设，发现总体上得到满足。还为这些生物标志物生成了累积发病率曲线。为了研究两个生物标志物之间的潜在联合效应，我们根据每个配对生物标志物的基线水平是否高于或低于队列中位数对参与者进行了分层。为了评估所有三个生物标志物的综合效应，我们根据参与者在第五五分位数中存在的生物标志物数量对其进行分类，将他们分为没有、一个、两个或三个生物标志物升高的情况。在第二种基于临床阈值的方法中，我们根据每个生物标志物之前使用的临界点预先对队列进行分类，这些临界点在临床上与心血管疾病风险升高相关：RC为19 mg/dL，28；hsCRP为2.0 mg/L，29；Lp(a)为125 nmol/L，30。

**亚组和敏感性分析**
我们进行了探索性分析，以评估不同亚组中第五五分位数生物标志物数量与心肌梗死发生之间的关联，这些亚组按性别、年龄（<60岁或≥60岁）、LDL-C水平（<100 mg/dL或≥100 mg/dL）、高血压状况、糖尿病和体重（BMI <30或≥30 kg/m2）定义。我们进行了敏感性分析，排除了TG水平非常高（TG >500 mg/dL）和hsCRP水平非常高（>10 mg/L）的个体。这是因为非常高的TG水平可能导致LDL-C计算不准确，从而可能扭曲RC值，32，33；而hsCRP >10 mg/L可能反映急性炎症、感染或创伤——这些情况并不表明与心血管疾病风险相关的慢性低度炎症。34

**模型性能、区分度和重新分类**
我们使用Harrell的C指数评估模型区分度，该指数量化了预测风险排名与观察风险排名之间的一致性。基础临床模型包括年龄、性别、种族、BMI、eGFR、吸烟状况、糖尿病和高血压以及他汀类药物使用情况。然后分别单独和联合将三个生物标志物（Lp(a)、RC、hsCRP）添加到基础模型中。使用500次自助重采样估计模型区分度，并计算95%置信区间（CIs）。为了评估风险分层的改进，我们计算了连续的净重新分类改进（NRI），比较添加生物标志物后的临床模型与基础模型在多个随访时间点（1年、4年、8年、12年和16年）的情况。NRI量化了在添加生物标志物后正确重新分类到更高或更低风险类别的个体比例。双侧P值<0.05被视为具有统计学意义。所有分析均使用SAS版本9.4（SAS Institute Inc.）和R统计计算环境（版本4.1.3；http://www.r-project.org）进行。

**结果**
共有306,183名参与者符合本次分析的条件。招募时的平均年龄为56.4岁（IQR 50.0–63.0岁），54.7%为女性，93.8%被归类为白人。队列的平均BMI为27.4 kg/m2（标准差4.7）。糖尿病和高血压的患病率分别为4.7%和28.5%，10.4%的参与者报告当前吸烟。基线生物标志物水平分别为Lp(a) 21.0 nmol/L（IQR 9.5–61.7）、hsCRP 1.3 mg/L（IQR 0.66–2.75）和RC 25.1 mg/dL（IQR 18.8–32.6）。按Lp(a)、RC和hsCRP五分位数分层的队列基线特征总结在表1中。hsCRP与RC之间的Spearman相关系数为0.20，RC与Lp(a)之间的相关系数为0.01，hsCRP与Lp(a)之间的相关系数为0.02，表明这些生物标志物之间的关联较弱。表1。参与者的基线特征（N = 306,183），根据基线脂蛋白(a)、残余胆固醇和高敏感性C反应蛋白的分位数递增排序：

| 变量 | 第1分位数 | 第2分位数 | 第3分位数 | 第4分位数 | 第5分位数 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 脂蛋白(a) | 61,235 | 61,196 | 61,278 | 61,252 | 61,222 |
| 基线水平范围（nmol/L） | <8.2 | 8.2–15.0 | 15.1–32.0 | 32.1–81.5 | ≥81.6 |
| 女性（n/%） | 31,761 (51.9) | 32,286 (52.8) | 34,227 (55.9) | 35,513 (58.0) | 33,546 (54.8) |
| 中位年龄（岁，IQR） | 57 (49–63) | 57 (50–63) | 58 (50–63) | 58 (50–63) | 57 (50–63) |
| 当前吸烟者（n/%） | 6281 (10.3) | 6266 (10.3) | 6190 (10.1) | 6326 (10.3) | 6240 (10.2) |
| 糖尿病诊断（n/%） | 5788 (9.5) | 4994 (8.2) | 4693 (7.7) | 5095 (8.3) | 5184 (8.5) |
| 高血压（n/%） | 18,947 (30.9) | 18,525 (30.3) | 18,752 (30.6) | 19,521 (31.9) | 19,209 (31.4) |
| 心脏病家族史（n/%） | 2786 (4.6) | 2781 (4.5) | 2942 (4.8) | 3092 (5.1) | 3453 (5.6) |

**残余胆固醇：**
| 参与者数 | 61,235 | 61,228 | 61,190 | 61,288 | 61,242 |
| 基线水平范围（mg/dL） | <17.4 | 17.5–22.6 | 22.7–27.7 | 27.8–29.2 | ≥29.3 |
| 女性（n/%） | 38,583 (63.0) | 35,743 (58.4) | 33,743 (55.1) | 31,577 (51.5) | 27,692 (45.2) |
| 中位年龄（岁，IQR） | 55 (47–63) | 57 (49–63) | 58 (51–63) | 58 (51–63) | 58 (51–63) |
| 当前吸烟者（n/%） | 4979 (8.1) | 5719 (9.4) | 6046 (9.9) | 6467 (10.6) | 8092 (13.2) |
| 糖尿病诊断（n/%） | 5463 (8.9) | 4886 (8.0) | 4744 (7.8) | 4863 (7.9) | 5798 (9.5) |
| 高血压（n/%） | 17,331 (28.3) | 18,246 (29.8) | 18,957 (31.0) | 19,701 (32.1) | 20,719 (33.8) |
| 心脏病家族史（n/%） | 2795 (4.6) | 2795 (4.6) | 2935 (4.8) | 3038 (5.0) | 3491 (5.7) |

**高敏感性CRP：**
| 参与者数 | 61,120 | 61,506 | 60,810 | 61,413 | 61,334 |
| 基线水平范围（mg/L） | <0.5 | 0.56–1.02 | 1.02–1.73 | 1.74–3.30 | ≥3.31 |
| 女性（n/%） | 34,111 (55.8) | 31,664 (51.5) | 31,358 (51.6) | 33,348 (54.3) | 36,852 (60.1) |
| 中位年龄（岁，IQR） | 55 (47–61) | 57 (49–63) | 58 (51–63) | 59 (51–64) | 59 (51–64) |
| 当前吸烟者（n/%） | 4634 (7.6) | 5117 (8.4) | 5834 (9.6) | 6932 (11.3) | 8726 (14.3) |
| 糖尿病诊断（n/%） | 2479 (4.1) | 3581 (5.8) | 4553 (7.5) | 6072 (9.9) | 9069 (14.5) |
| 高血压（n/%） | 11,826 (19.4) | 16,061 (26.1) | 18,853 (31.0) | 22,189 (36.1) | 26,025 (42.4) |
| 心脏病家族史（n/%） | 2327 (3.8) | 2833 (4.6) | 2925 (4.8) | 3344 (5.5) | 3625 (5.9) |

数据来自英国生物银行研究中的306,183名参与者，在入组时没有常见的心血管疾病。

**心肌梗死（MI）事件：**
在15年的随访期间（中位随访时间为14.6年；IQR为13.7至15.3年），共有10,824人（3.5%）发生了首次心肌梗死事件。多变量调整后的风险比（模型2）显示，与第1分位数相比，第5分位数的Lp(a)为1.43（95%置信区间[CI]为1.35至1.51），残余胆固醇为1.64（95% CI为1.54至1.75），高敏感性CRP为1.45（95% CI为1.35至1.55）。当进一步同时调整其他生物标志物时（模型3），每个分位数的调整后风险比（aHR）分别为Lp(a)为1.09（95% CI为1.08至1.11），残余胆固醇为1.14（95% CI为1.13至1.16），高敏感性CRP为1.08（95% CI为1.06至1.10）（表2）。在调整了协变量并同时考虑了其他生物标志物后，残余胆固醇和Lp(a)、残余胆固醇和高敏感性CRP以及高敏感性CRP和Lp(a)之间的交互作用项的p值分别为0.23、0.76和0.77。

**表2. 根据基线脂蛋白(a)和残余胆固醇以及高敏感性C反应蛋白分位数递增排序的首次心肌梗死事件的风险比（95% CI）：**
| 变量 | 第1分位数 | 第2分位数 | 第3分位数 | 第4分位数 | 第5分位数 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| 脂蛋白(a) | 事件数（%） | 1966 | 1976 | 2045 | 2221 | 2616 | – | 每1000人年的事件数 | 2.3 | 2.3 | 2.4 | 2.6 | 3.0 |
| 模型1 | 参考值 | 1.01 (0.95–1.07) | 1.05 (0.98–1.11) | 1.17 (1.10–1.24) | 1.39 (1.31–1.74) | 1.09 (1.07–1.10) |
| 模型2 | 参考值 | 1.04 (0.98–1.11) | 1.10 (1.04–1.18) | 1.21 (1.14–1.29) | 1.43 (1.35–1.51) | 1.09 (1.08–1.11) |
| 模型3 | 参考值 | 1.04 (0.97–1.11) | 1.10 (1.03–1.17) | 1.20 (1.13–1.28) | 1.42 (1.34–1.51) | 1.09 (1.08–1.11) |
| 残余胆固醇 | 事件数（%） | 1630 | 1740 | 1985 | 2402 | 3067 | – | 每1000人年的事件数 | 1.9 | 2.0 | 2.3 | 2.8 | 3.6 |
| 模型1 | 参考值 | 0.98 (0.92–1.05) | 1.08 (1.01–1.15) | 1.27 (1.19–1.35) | 1.60 (1.51–1.70) | 1.14 (1.12–1.15) |
| 模型2 | 参考值 | 1.02 (0.95–1.09) | 1.14 (1.07–1.23) | 1.34 (1.25–1.43) | 1.64 (1.54–1.75) | 1.14 (1.13–1.16) |
| 模型3 | 参考值 | 1.03 (0.95–1.08) | 1.13 (1.06–1.21) | 1.33 (1.25–1.42) | 1.63 (1.53–1.74) | 1.14 (1.13–1.16) |
| 高敏感性CRP | 事件数（%） | 1304 | 1815 | 2154 | 2532 | 3019 | – | 每1000人年的事件数 | 1.5 | 2.1 | 2.5 | 2.9 |
| 模型1 | 参考值 | 1.24 (1.15–1.33) | 1.44 (1.34–1.54) | 1.70 (1.59–1.81) | 2.21 (2.07–2.36) | 1.21 (1.20–1.23) |
| 模型2 | 参考值 | 1.11 (1.03–1.19) | 1.19 (1.11–1.27) | 1.27 (1.19–1.36) | 1.45 (1.35–1.55) | 1.09 (1.08–1.11) |
| 模型3 | 参考值 | 1.08 (1.00–1.16) | 1.23 (1.05–1.21) | 1.19 (1.11–1.28) | 1.37 (1.27–1.46) | 1.08 (1.06–1.10) |

**注：**
- IQR表示四分位数范围。
- MI事件是指首次发生的心肌梗死事件。
- 多变量调整和生物标志物调整的风险比使用了不同的模型（模型1、模型2和模型3）。
- 表2中的数据基于英国生物银行研究中入组时没有常见心血管疾病的参与者。尽管在识别心肌梗死（MI）风险方面的改进幅度不大，但独立关联的一致性、不同生物标志物之间的叠加效应以及在最佳低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下心肌梗死风险的持续存在，支持了选择性检测在初级预防中的潜在价值。在各个临床亚组中，较高的生物标志物累积负担与更高的心肌梗死风险相关，这包括没有高血压或糖尿病的个体。在接受他汀类药物治疗的参与者以及LDL-C低于100 mg/dL的参与者中，这一模式是相似的。这些观察结果强化了这样一个观点：即使实现了LDL-C的降低，升高的循环胆固醇（RC）、脂蛋白(a)（Lp(a)）或高敏C反应蛋白（hsCRP）仍然能够识别出残余的心肌梗死风险来源。虽然许多循环生物标志物与心血管结局有关，包括高灵敏度肌钙蛋白、利钠肽和白细胞介素6，但其中只有少数能够作为可调节的治疗靶点。Lp(a)、hsCRP和RC尤为突出，因为新兴的治疗方法直接针对这些途径。降低Lp(a)的药物、抗炎疗法以及减少残余脂蛋白浓度的干预措施目前正处于开发或临床应用的后期阶段。这不仅提高了这些生物标志物的临床相关性，超越了单纯的风险预测功能；它们的测量结果最终可能用于指导治疗选择，而不仅仅是作为预后工具。

然而，几个挑战限制了多生物标志物检测的广泛采用。重叠的生物途径可能会降低某些生物标志物组合的叠加效应。此外，目前尚不清楚哪些生物标志物组合能够提供超出现有工具（如汇总队列方程、PREVENT评分或冠状动脉钙化扫描）之外的最具临床意义的信息。实际考虑因素包括成本、可及性和将其整合到临床工作流程中。因此，尽管现有证据并不支持普遍检测，但在选定的患者中进行个体化检测可能是合理的。

这项分析存在一些大型观察性队列固有的局限性，包括潜在的残余混杂因素。然而，不同生物标志物、分析方法和敏感性分析之间关联的一致性支持了研究结果的内部有效性。英国生物银行（UK Biobank）的参与者通常比一般人群更健康、更具同质性，这可能会限制绝对风险的推断，但有助于更清晰地估计相对风险关系。生物标志物是在一个基线时间点测量的，这可能会由于回归稀释效应而减弱观察到的关联，从而使结果倾向于零值。残余胆固醇是通过计算得出的，而不是直接测量的；尽管如此，排除了甘油三酯值极端个体的敏感性分析得出了基本相似的结果。此外，由于缺乏apoB的数据，无法对其进行调整以考虑总致动脉粥样硬化颗粒的数量。虽然apoB可能反映了致动脉粥样硬化脂蛋白的总体负担，但Lp(a)、RC和hsCRP之间的独立关联表明，这些标志物反映了超出胆固醇含量的其他风险途径。同样，关于纤维酸类药物使用的信息也不完整。然而，鉴于纤维酸类药物在一般人群中的使用率相对较低，这种疗法不太可能完全解释观察到的关联。

总之，循环胆固醇（RC）、脂蛋白(a)（Lp(a)）和高敏C反应蛋白（hsCRP）各自独立地增加了心肌梗死的风险，并共同提高了对心肌梗死风险的识别能力。对于那些估计风险处于中等水平、临床特征不一致、LDL-C处于最佳水平或对未被识别的动脉粥样硬化或炎症途径持续存在担忧的个体，选择性检测这些生物标志物可以进一步细化心肌梗死的风险评估。重要的是，这些发现表明，仅靠LDL-C无法完全捕捉到残余的心肌梗死风险。未来的研究应确定如何最好地将这些生物标志物与现有的风险工具结合使用，以及将它们纳入预防策略是否能够改善临床决策并减少心肌梗死的负担。

**作者贡献声明：**
- Richard Kazibwe：撰写原始草稿、可视化、方法学设计、数据分析、概念构建。
- Christopher L. Schaich：撰写与编辑、数据管理。
- Jeff A. Kingsley：撰写与编辑、数据管理。
- Parag Chevli：撰写与编辑。
- Saeid Mirzai：撰写与编辑。
- Rishi Rikhi：撰写与编辑。
- Michael D. Shapiro：撰写原始草稿、可视化、监督、方法学设计、数据分析、概念构建。

**资金支持：** 无。

**未引用的参考文献：** 31