CRISPR筛选揭示SAA1驱动的中性粒细胞胞外陷阱会促进肾细胞癌中CD8? T细胞的功能障碍 开放获取

《Cancer Research》：CRISPR Screening Reveals SAA1-Driven Neutrophil Extracellular Traps Promote CD8? T Cell Dysfunction in Renal Cell Carcinoma Open Access

　　

摘要

免疫检查点抑制剂是转移性肾细胞癌（RCC）的一线治疗方法，肾细胞癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。然而，很大比例的患者对治疗反应不佳或出现耐药性，这严重限制了治疗效果和患者的生存期。在这项研究中，我们基于抗PD-1耐药性RCC细胞中上调的前500个基因构建了一个定制的CRISPR激活文库。功能筛选发现血清淀粉样蛋白A1（SAA1）是耐药性的关键介质；SAA1的激活促进了免疫逃逸，而其缺乏则使RCC细胞对抗PD-1治疗更加敏感。在RCC患者和小鼠模型中，SAA1都促进了抗PD-1耐药性的产生。从机制上讲，SAA1与Toll样受体2（TLR2）结合并激活NF-κB信号通路，从而诱导中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。这些NETs不仅作为物理屏障阻止了CD8? T细胞与肿瘤细胞之间的直接接触，还促进了CD8? T细胞的耗竭，有助于肿瘤的免疫逃逸和对抗肿瘤治疗的耐药性。体外和体内实验均表明，抑制SAA1显著减少了NETs的形成并增强了免疫治疗的疗效。总之，SAA1通过TLR2/NF-κB轴驱动NETs的形成并诱导CD8? T细胞功能障碍，从而促进了RCC对免疫治疗的耐药性。靶向SAA1可能是一种克服RCC免疫耐药性的有前景策略。