SETD2缺陷导致线粒体DNA泄漏，并在透明细胞肾细胞癌中产生对BCL-XL的依赖性，这种依赖性可通过药物进行调控 开放获取（Open Access）

《Cancer Research》：SETD2 Deficiency Drives Mitochondrial DNA Leakage and Creates a Druggable Dependency on BCL-XL in Clear Cell Renal Cell Carcinoma Open Access

　　

摘要

SETD2在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中经常发生突变或缺失。SETD2的缺失可能产生合成致死依赖性，从而导致治疗上的脆弱性。在本研究中，我们发现SETD2的缺乏会促进细胞质线粒体DNA（mtDNA）的泄漏，进而激活cGAS-STING炎症信号通路，并增加细胞凋亡的敏感性。这种炎症状态上调了BH3家族蛋白NOXA的表达，限制了MCL-1的功能，并使细胞对抗凋亡蛋白BCL-xL产生合成致死依赖性。通过药物抑制BCL-xL，可以进一步放大SETD2缺陷细胞中的cGAS-STING信号通路，导致mtDNA释放增加和NOXA表达增强。升高的NOXA水平会中和MCL-1介导的生存信号通路，从而触发细胞凋亡。相比之下，SETD2表达正常的ccRCC细胞对BCL-xL的抑制反应较弱，无法诱导NOXA的表达，因此具有抗性。通过基因敲除cGAS、STING、IRF3或NOXA可以恢复细胞对BCL-xL抑制的敏感性，这表明mtDNA驱动的先天免疫信号通路对于这种依赖性是必需的。在体内实验中，BCL-xL的抑制能够抑制肿瘤生长并延长SETD2缺陷移植模型的存活时间。综上所述，这些发现建立了SETD2缺失、mtDNA驱动的先天免疫激活以及ccRCC中BCL-xL依赖性之间的机制联系，揭示了SETD2缺陷肿瘤的一个可治疗性靶点。