摘要 CT156：ST316 是一种首创的 β-连环蛋白拮抗剂，在转移性结直肠癌（mCRC）中表现出安全性和有效性 免费

《Cancer Research》：Abstract CT156: ST316, a first in class β-catenin antagonist, demonstrates safety and efficacy in metastatic colorectal cancer (mCRC) Free

　　

摘要

背景：

Wnt/β-连环蛋白通路的异常激活是包括结直肠癌（CRC）在内的肿瘤进展和免疫逃逸的关键驱动因素。由于该通路在正常组织生理中的重要作用，针对这一通路的治疗具有挑战性。BCL9是促进肿瘤性β-连环蛋白活性的共激活因子，但不是其生理功能所必需的，这突显了β-连环蛋白/BCL9相互作用作为治疗靶点的可能性。ST316的设计旨在选择性破坏β-连环蛋白与BCL9/9L之间的相互作用，从而抑制肿瘤性的Wnt/β-连环蛋白转录活性，并发挥强大的抗肿瘤作用，同时对肠道或骨骼生理没有负面影响。

方法：

正在进行一项1/2期研究，以确定ST316单独用于可能存在Wnt/β-连环蛋白信号通路异常的实体瘤的安全性/耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）和抗肿瘤活性，以及与标准治疗FOLFIRI + 贝伐单抗（SOC）联合用于一线化疗后进展的转移性CRC患者中的疗效。PD分析基于基线和研究期间收集的连续肿瘤活检样本和血液样本进行。

结果：

本文报告了1期剂量递增研究的生物标志物数据和2期研究的临床数据。截至2026年1月5日，共有23名患者参与了剂量递增研究（中位年龄62岁）。患者接受了平均18周的ST316单药治疗，剂量范围为0.5mg/kg/周至12mg/kg/周。未观察到剂量限制毒性（DLTs），与SOC联合使用的推荐剂量（RP2D）为8mg/kg。空间转录组分析显示，在4名接受分析的患者中，肿瘤细胞中的Wnt/β-连环蛋白转录特征显著降低，证实了靶点通路的抑制作用。基因集富集分析（GSEA）显示EMT和TGF-β特征显著减弱，这与ST316的强大Wnt/β-连环蛋白拮抗作用一致。在2期研究中，15名2期转移性CRC患者（中位年龄53岁，范围22-62岁，100%具有MSS突变，73%具有RAS突变）接受了ST316 + FOLFIRI/bevacizumab治疗，并可评估其反应情况。确认的客观缓解率（ORR）为46.7%（7/15名患者），另有46.7%的患者病情稳定（SD，7/15名患者，其中3/7名患者的靶病变缩小）。≥20%的患者出现的不良事件包括恶心、疲劳、ALT/AST升高和中性粒细胞减少；G3级别的不良事件包括ALT/AST升高和中性粒细胞减少。ALT/AST升高是可逆的，通过减少剂量或暂停用药得到控制。

结论：

ST316单药治疗耐受性良好，未出现与Wnt相关的不良事件，并显著抑制了肿瘤细胞中的Wnt/β-连环蛋白转录特征。在2期转移性CRC中，ST316与FOLFIRI/bevacizumab联合使用的确认ORR为46.7%，疾病控制率为93.4%，这与2期FOLFIRI/bevacizumab的历史ORR（11%（Iwamoto等人，EAGLE）相比具有显著优势，支持这种联合治疗的临床意义。肝酶升高是可逆的且无症状的。总体而言，这些数据支持进一步评估ST316与SOC联合用于早期CRC的疗效。

引用格式：

Anthony El-Khoueiry, Susanna V. Ulahannan, Steven Powell, Jason T. Henry, E. Gabriela Chiorean, Niharika Mettu, Zachary F. Mattes, Claudio Scuoppo, Joyce Gakuria, Franco Abbate, Jim A. Rotolo, Abi Vainstein-Haras. ST316，一种新型β-连环蛋白拮抗剂，在转移性结直肠癌（mCRC）中的安全性和有效性 [摘要]。发表于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第2部分（最新临床研究和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr CT156。