基于结构的虚拟筛选发现VX-809是一种潜在的双通路调节剂，可用于治疗福克斯内皮性角膜营养不良（Fuchs endothelial corneal dystrophy）

《Scientific Reports》：Structure-based virtual screening identifies VX-809 as a candidate dual-pathway modulator in fuchs endothelial corneal dystrophy

　　

摘要

福克斯内皮性角膜营养不良（Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy, FECD）是一种进行性的角膜内皮退行性疾病，目前仍是全球角膜移植的主要适应症。该疾病的特征是细胞外基质（ECM）过度沉积、蛋白稳态紊乱伴内质网（ER）应激以及内皮细胞逐渐丧失；然而，目前尚无有效的药物治疗方法。鉴于FECD涉及多种相互作用的致病途径，我们探讨了一种基于结构的多药理学方法是否能够找到一种能够调节多个关键疾病相关靶点的单一小分子。我们对1,178种FDA批准的药物进行了虚拟筛选，这些药物针对转录生长因子β受体II型（TGF-βR2）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK），这两种因子均与ECM失调和应激诱导的细胞凋亡有关。VX-809是唯一一种被预测能够同时结合这两种靶点的化合物，其结合分数分别为TGF-βR2的-8.5 kcal/mol和p38 MAPK的-10.7 kcal/mol；分子动力学模拟进一步证实了蛋白质与配体之间的稳定相互作用。在患者来源的FECD角膜内皮细胞中，VX-809能够减轻TGF-β2诱导的细胞凋亡、抑制Smad2/3和p38 MAPK信号通路的激活，并减少ECM的过度生成以及整体的蛋白质合成。此外，VX-809还降低了聚集体的形成，并抑制了未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）中的PERK、IRE1α和ATF6途径的活化，从而有助于在应激条件下维持蛋白质的稳态。这些研究结果共同表明，基于结构的药物筛选方法可以揭示现有药物中尚未被发现的多靶点活性，并识别出能够调节FECD多种致病途径的潜在调节剂。本研究为基于对接技术的多药理学策略奠定了概念基础，有助于加速多因素眼病的早期发现过程。