去甲肾上腺素阻断对情绪工作记忆及其神经基础的影响：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

《Psychoneuroendocrinology》：Effects of noradrenergic blockade on emotional working memory and its neural underpinnings: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial

　　莫里茨·亨佩尔（Moritz Hempel）| 卡塔琳娜·罗萨达（Catarina Rosada）| 朱勒·克洛克格特（Jule Klockgeter）| 雷内·利普卡（Renée Lipka）| 索菲·梅茨（Sophie Metz）| 霍克·赫克伦（Hauke Heekeren）| 西蒙娜·格林姆（Simone Grimm）| 卡佳·温根费尔德（Katja Wingenfeld）
柏林MSB医学院心理学系，德国柏林Rüdesheimer Stra?e 50号，邮编14197

**摘要**
神经递质去甲肾上腺素（NA）此前已被认为与多种认知和情感过程的脑部调节功能有关。可乐定（Clonidine）是一种肾上腺素受体激动剂，主要作用于α2受体，从而减少NA的释放。然而，可乐定的具体效应以及NA对认知和情感处理相关神经机制的总体影响仍不完全清楚。本研究纳入了74名健康男性参与者，采用双盲、随机、平行组的功能性磁共振成像（fMRI）设计，设置了两种处理条件：单剂量可乐定（0.15毫克）和安慰剂。fMRI任务包括一个2-back工作记忆（WM）任务，使用正面、负面和中性词汇作为刺激材料。研究未发现可乐定对情感或中性词汇的工作记忆表现有行为学影响。可乐定主要减弱了腹内侧前额叶皮层（vmPFC）在面对情感刺激时的神经激活。在安慰剂组中，vmPFC的情感激活与情感工作记忆的准确性呈负相关，这表明该区域在认知处理过程中参与了情感资源的分配。有趣的是，研究未发现可乐定对特定情感状态（正面 vs. 负面）或一般工作记忆相关神经激活的影响。因此，我们的结果表明可乐定调节了与情感信息处理和情感反应性相关的神经机制，暗示NA在情感功能中起着独特的作用。

**1. 引言**
单胺类神经递质在人类大脑的核心功能中起着重要作用。蓝斑（LC）-去甲肾上腺素系统是人体内主要的单胺调节系统之一，其主要神经递质为去甲肾上腺素（NA）。蓝斑是NA合成的主要场所，其传入纤维投射到包括前额叶皮层、杏仁核和前扣带回皮层（ACC）在内的多个脑区（Chandler等人，2019；Koga等人，2020；McCall等人，2017）。除了参与自主神经和周围神经的调节（Samuels和Szabadi，2008），NA还作为神经调节剂作用于与认知功能相关的各种皮层和皮下结构（Chamberlain和Robbins，2013）。值得注意的是，注意力缺陷多动障碍（ADHD；Sigurdardottir等人，2021）和阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的认知障碍与去甲肾上腺素失调有关（Holland等人，2021）。除了其在认知处理中的作用外，NA系统还会在压力和情绪激发时迅速被激活，进而影响注意力、学习和（情感）记忆等多种认知过程（Chamberlain和Robbins，2013；van Stegeren，2008）。鉴于NA在情绪处理脑区中的功能和神经传递中的作用（Koga等人，2020；McCall等人，2017），去甲肾上腺素失调成为多种情绪和压力相关精神疾病的标志（如重度抑郁症（MDD；Jain等人，2024）并不令人意外。NA系统的过度活跃与焦虑和过度兴奋有关（McCall等人，2024；McCall等人，2015），而NA缺乏则通常与抑郁情绪、积极情感减少和能量丧失相关（Moret和Briley，2011；Nutt，2008）。去甲肾上腺素的作用取决于突触前和突触后细胞的受体表达，主要通过α1、α2和β受体介导。α2受体在中枢神经系统中广泛表达，尤其是在前额叶区域（Coul，1994）。它通过抑制进一步的NA释放参与NA的自我调节（Devoto等人，2001）。值得注意的是，MDD患者的前额叶皮层中α2受体结合能力升高（Rivero等人，2014），可能导致NA释放减少和神经激活减弱（Cottingham和Wang，2012）。因此，研究去甲肾上腺素信号减弱对神经激活的影响可能有助于理解NA缺乏如何影响人类的认知和情感处理。先前的研究使用了各种药物（如激动剂和拮抗剂）来研究人类中的受体特异性去甲肾上腺素效应。特别是可乐定——一种主要结合α2肾上腺素受体的激动剂——能够实验性地减少中枢神经系统中的NA信号。多项研究表明，去甲肾上腺素刺激可提高认知表现，而阻断去甲肾上腺素信号似乎会导致认知障碍（Chamberlain和Robbins，2013；van Stegeren，2008）。快速且反应强烈的去甲肾上腺素系统不仅参与注意力过程，还参与执行功能，如工作记忆（WM；Chamberlain等人，2006；Chamberlain和Robbins，2013）。工作记忆被认为在感知、长期记忆和行为动作之间起桥梁作用（Baddeley，2003），包括信息的短期存储和处理，这些功能对人类认知至关重要。因此，工作记忆是高级认知过程的关键领域（Baddeley，2003），可能对去甲肾上腺素功能障碍特别敏感（Chamberlain和Robbins，2013）。关于可乐定，有证据表明其使用后工作记忆表现会受损，但效应并不一致（Chamberlain和Robbins，2013）。然而，先前的研究使用了不同的药物剂量和多种实验任务，这可能是导致结果异质性的原因。

在神经层面，工作记忆过程中涉及广泛分布的网络。除了感觉和顶叶区域外，前额叶区域，尤其是双侧背外侧前额叶皮层（DLPFC），在工作记忆处理中起关键作用（Barbey等人，2013）。此外，一个反向相关的网络——默认模式网络（DMN）会被系统性地抑制（Leonards等人，2023），这可能有助于工作记忆的成功执行（Anticevic等人，2010；Mayer等人，2010）。有人提出，DMN的失活可能反映了干扰性内部过程（如情绪状态或自我参照思维）的抑制（Sheline等人，2009）。腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、后扣带回皮层（PCC）和外侧顶叶皮层是DMN的主要枢纽（Raichle，2015）。然而，关于可乐定如何影响健康个体的认知处理神经机制的研究有限且方法学上存在差异，大多数研究集中在注意力、感知和反应抑制上。Coul等人（2001）使用功能性磁共振成像（fMRI）测试了10名健康个体，在给予0.2毫克可乐定和安慰剂后进行注意力定向任务。可乐定导致行为表现受损，并降低了顶叶、前运动皮层和岛叶皮层以及左侧DLPFC的神经活动。另一项fMRI研究发现，给予0.15毫克可乐定后，在视觉检测和区分任务中视觉区域的激活减弱（Gelbard-Sagiv等人，2018）。但也有证据表明，可乐定的影响取决于任务要求，Coul等人（1997）报告在任务要求较低的情况下丘脑抑制更为明显。

除了去甲肾上腺素对认知的贡献外，另一条研究线索表明去甲肾上腺素药物对情感记忆也有影响，增加NA的传递有助于存储情感显著的材料（Ehlers和Todd，2017）。与此一致的是，NA传递的增加增强了人们对情感显著刺激的关注（De Martino等人，2008），而NA信号的抑制则与杏仁核对情感刺激的激活抑制相关（van Stegeren等人，2005）。然而，将去甲肾上腺素传递与情感材料处理联系起来的神经机制尚未得到充分理解。据我们所知，目前尚无研究探讨可乐定对情感刺激处理相关神经激活的影响。

为了研究NA信号减弱对工作记忆（WM）和情感处理神经机制的影响，我们采用被试间设计，比较了单次给予0.15毫克可乐定与安慰剂对情感工作记忆的影响。我们使用了包含情感和中性词汇的n-back任务（Grimm等人，2012），以评估情感材料处理背后的神经反应，并探讨情感内容如何影响认知过程。这种认知-情感交互对于研究去甲肾上腺素信号减弱尤为重要，因为它同时影响认知和情感唤醒。神经激活的分析集中在与工作记忆相关的区域——双侧DLPFC（Barbey等人，2013）以及与情感刺激处理相关的区域，包括双侧杏仁核（Schweizer等人，2019）、亚基因组ACC（sgACC；Nord等人，2017）和背侧ACC（dACC；Luo等人，2014）。我们特别关注PCC和vmPFC的影响，因为先前有报道可乐定使用后这些区域的脑血流量（rCBF）会减少（Bonhomme等人，2008；Coul等人，1997），这两个区域既参与工作记忆（Mukahirwa等人，2021；Rieck等人，2017），也参与情感处理（Nejati等人，2021；Winecoff等人，2013）。我们假设可乐定会损害工作记忆表现，并降低与工作记忆执行和相应功能相关区域的情感诱发活动相关的脑激活。

**2. 实验程序**
**2.1. 参与者**
鉴于关于可乐定在认知-情感处理过程中神经效应的先前研究有限，以及潜在混杂因素的影响，我们通过最小化被试间变异来提高统计功效，这在应用药物干预的被试间fMRI研究中尤为重要。因此，我们仅纳入了健康的右利手男性参与者。共分析了74名年龄在18至34岁之间的参与者数据（见流程图；补充图S1）。参与者通过大学和广告招募，并获得了80欧元的经济补偿。排除标准包括fMRI禁忌症（如幽闭恐惧症、无法移除的磁性物质、耳鸣）、自报的精神或躯体疾病史、自报的童年创伤史、体重指数超过30以及药物、药物或酒精滥用。该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT05318248）注册。

**2.2. 研究设计和WM任务**
我们采用了随机、双盲、安慰剂对照的设计，设置了两种条件：（1）可乐定（0.15毫克；N = 36）和（2）安慰剂（N = 38）。随机化、盲法和样本量确定的详细信息见补充材料。所有fMRI会话都在下午进行，地点为柏林认知神经科学中心（CCNB）。图1提供了研究程序的概述，包括WM任务的关键特征。在五个不同时间点测量了血压（收缩压和舒张压）：基线、基线+10分钟、基线+60分钟、基线+125分钟、基线+140分钟。可乐定或安慰剂在基线+15分钟时口服给予，大约在fMRI会话开始前60分钟。时间和剂量基于我们之前的研究（Kuffel等人，2014），参考了德国官方产品特性说明中的血浆浓度峰值时间（1至2小时），以及45分钟后出现的认知效应证据（Tiplady等人，2005）。fMRI会话包括T1加权解剖扫描和情感2-back WM任务（EMOBACK任务；Grimm等人，2012）。我们使用了2-back版本的任务，而不是更复杂的变体，以评估核心认知机制，同时保留对呈现刺激的情感处理，因为增加认知负荷已被证明会减弱情感处理及其神经相关因素（Kellermann等人，2012；van Dillen等人，2009）。完成WM任务后，参与者进行了陈述性记忆任务，结果正在准备发表中。WM任务使用了柏林情感词汇列表（BAWL；V?等人，2009）中的中性、正面和负面德语名词作为刺激材料。这些词汇在图像可感性、唤醒度（正面和负面）、频率和词长（五到八个字母）方面进行了匹配。任务包括15个实验块，每个块包含15个单一情感状态的刺激，每种情感状态有三个块。参与者仅在被当前刺激与前两个试验中的刺激相同时作出反应（2-back目标）。参与者通过按压光敏光纤响应按钮来回答。每个块内呈现三个目标刺激，整个任务中最多可能有45个正确答案。每个单词呈现500毫秒，刺激间隔为1500毫秒。块与块之间呈现10-14秒的固定十字。任务总时长约为十一分钟。在开始fMRI程序之前，参与者在扫描仪外练习了该任务。任务使用Presentation?（Neurobehavioral Systems, Inc.，美国加州奥尔巴尼）创建，并通过视频护目镜（VisuaStim Digital，Resonance Technology, Inc.，美国加州洛杉矶）呈现。

**图1. 研究时间线示意图（A）；请注意，本研究中仅分析了WM任务的fMRI数据。**图(B)展示了工作记忆(WM)块设计的一个示例序列，显示了总共15个块中的2个。图(C)提供了包含目标词在内的“2-back任务”的示意图。

2.3 fMRI采集与分析
fMRI采集参数和标准化的预处理程序在补充材料中有详细描述。在第一个（被试内）层面，使用SPM12（英国伦敦Wellcome Trust神经影像中心）对预处理数据应用了体素级的一般线性模型，以提取不同条件下的被试特定参数估计值。情绪特异性的工作记忆块和休息时段被建模为与典型血流动力学响应函数卷积的盒状函数。模型中还包括了重新对齐参数以及白质和脑脊液的全局信号作为干扰回归量。为每位参与者创建了三种不同的全脑对比图像，以反映（情绪）工作记忆处理的不同方面。首先，所有工作记忆条件都与固定条件进行了对比（WM > rest），以检测对广泛工作记忆相关激活的影响。接下来，将情绪条件与中性条件进行对比（emotional > neutral），以分离出与一般情绪处理相关的激活。最后，将两种情绪条件相互对比（negative > positive），以区分情绪特异性效应。基于neurosynth.org上的自动化术语分析，创建了多个半径为10毫米的兴趣区域(ROIs)。具体来说，这些球形区域的定位考虑了显示强烈术语相关性的连续体素的空间分布，并考虑了解剖结构和组织边界。选定的ROI包括以下区域（MNI中心坐标和neurosynth.org术语在括号中）：左右DLPFC（±40 36 32；“背外侧”）、subgenual ACC（sgACC；0 28 -12；“subgenual”）、dACC（0 32 20；“背侧前部”）、vmPFC（0 48 -10；“腹内侧”）和PCC（0 -48 26；“后扣带”）。这些球形ROI还使用了从MNI152灰质模板派生的灰质掩模进行了屏蔽（阈值=0.5）。此外，使用哈佛-牛津皮下皮层图谱和25%的概率阈值，导出了跨越左右杏仁核的两个ROI。所有ROI都显示在补充图S2中。使用rex-toolbox（https://www.nitrc.org/projects/rex/；Duff等人，2007）计算了每个ROI的每个对比值的平均参数估计值。由于vmPFC主要是一个功能性的区域，而不是严格解剖学上划定的区域，并且通常跨越标准解剖学划分中的多个区域，其空间定义在不同的研究中有所不同。为了与以往的研究结果更具可比性，我们使用哈佛-牛津皮层图谱量化了我们的vmPFC ROI的解剖学细分。在我们的ROI中，55%的体素位于额叶内侧皮层，40%位于旁扣带回，5%位于额叶极。

2.4 统计分析
为了评估可乐定的生理效应，进行了混合模型方差分析(ANOVA)，其中治疗（安慰剂/可乐定）作为被试间因素，时间点作为被试内因素（5次测量），舒张压和收缩压作为因变量。计算了每个词类别和参与者的工作记忆准确性（[命中-误报]/目标*100）和反应时间(RT)。使用混合模型ANOVA检查了这些行为指标的组间差异，其中被试间因素为治疗（安慰剂/可乐定），被试内因素为词的情绪值（负面/正面/中性）。

为了研究可乐定在工作记忆任务中对大脑激活的影响，对每个对比和每个ROI进行了双样本t检验，其中被试间因素为治疗（可乐定/安慰剂）。选择这种分析策略而不是包括所有实验条件的完全因子设计，因为它提供了一种统计上有效的方法来解决我们关于一般工作记忆、情绪一般和情绪特异性效应的主要研究问题，同时保持了足够的统计功效。主要的统计阈值是针对8个ROI的3个对比进行了Bonferroni校正的多重比较，得出的阈值为p <.00208（.05/24）。未校正的阈值p <.05的结果作为探索性发现报告。为了确保显著ROI差异的空间特异性并排除系统性的全脑效应，使用SPM12对显示显著ROI差异的对比进行了全脑双样本t检验。鉴于这些分析是探索性的，并非用于正式的统计推断，因此应用了更宽松的单个体素阈值p <.005（基于随机场理论的FWE校正的簇显著性p <.05），以提高对空间分布效应的敏感性。为了探讨可乐定对大脑-行为关系的影响，检查了显示未校正或校正后组间差异的ROI的工作记忆准确性/RT与参数估计值之间的相关性。使用Fisher的r到z转换比较了两组的相关系数。所有统计分析都是使用IBM SPSS Statistics版本28（IBM Corp，美国阿蒙克）进行的。

3. 结果
3.1 人口统计数据和生理治疗效果
各组在年龄、体重指数、教育程度和吸烟习惯方面没有差异（见表1）。关于舒张压和收缩压，所有时间点的治疗组平均值显示在图2中，而统计数据在补充表S1中呈现。用于研究收缩压的ANOVA显示了显著的治疗*时间交互效应（Greenhouse-Geisser F(3.00, 216.09) = 9.59, p <.001，部分η2 =.12），时间的显著主效应（Greenhouse-Geisser F(3.00, 216.09) = 23.56, p <.001，部分η2 =.25）以及治疗的显著主效应F(1, 72) = 8.84, p =.004，部分η2 =.11）。成对比较显示，在基线+125分钟和基线+140分钟的时间点，可乐定组相比安慰剂组的收缩压显著降低（图2，补充表S1）。对于舒张压，未发现治疗（F(1, 72) = 3.08, p =.084，部分η2 =.04）或时间（Greenhouse-Geisser F(3.36, 241.71) = 2.53, p =.052，部分η2 =.03）的显著主效应。然而，观察到了显著的治疗*时间交互效应（Greenhouse-Geisser F(3.36, 241.71) = 6.52, p <.001，部分η2 =.08）。与收缩压效应一致，成对比较显示，在基线+125分钟和基线+140分钟的时间点，可乐定组的舒张压低于安慰剂组（图2，补充表S1）。由于可乐定在基线后15分钟给药，这些发现与其预期的降压效应一致。

表1. 各组的人口统计特征和工作记忆表现。
空白单元格
安慰剂（N = 38）
可乐定（N = 36）
统计
年龄；平均值（标准差）23.32（3.43）24.69（3.72）
t(72) = 1.66；p =.102
BMI；平均值（标准差）22.87（1.95）23.51（2.41）
t(72) = 1.28；p =.206
教育水平德语A级3835
Fisher精确检验其他-1
p =.486
吸烟习惯
吸烟不吸烟632630
X2(1) = 0.01；p =.919
家庭状况单身关系3262511
X2(1) = 2.28；p =.131
工作记忆准确性；平均值（标准差）
正面负面中性73.33（23.25）76.14（14.26）73.51（17.36）67.04（19.90）71.30（17.08）72.22（19.09）
词的情绪值：F(2, 144) = 1.59；p =.208
治疗：F(1, 72) = 1.30；p =.258
交互作用：F(2, 144) = 0.78；p =.463
工作记忆RT（毫秒）；平均值（标准差）
正面负面中性500.73（138.44）532.08（121.56）497.62（134.09）525.37（164.71）578.85（163.10）535.57（183.64）
词的情绪值：F(2, 144) = 12.15；p <.001
治疗：F(1, 72) = 1.18；p =.281
交互作用：F(2, 144) = 0.68；p =.508
BMI = 体重指数。工作记忆准确性 = ([命中-误报]/目标*100)。RT = 反应时间。
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图2. 两组在每个时间点的舒张压和收缩压平均值。误差条代表95%置信区间。* p <.05；** p <.001（针对成对比较进行了Bonferroni校正）。
安慰剂N = 38；可乐定N = 36

3.2 可乐定对工作记忆表现的影响
表1展示了工作记忆表现的平均值和标准差以及统计结果。对于工作记忆准确性，治疗、词的情绪值或治疗*情绪值的交互作用均无显著效应。对于RT，情绪值的显著主效应被揭示出来，而治疗效果和治疗*情绪值的交互作用在统计上不显著。Bonferroni校正的成对比较（补充表S2）显示，对负面刺激的反应时间（555.46毫秒 ±16.66）比正面（513.05毫秒 ±17.65；p <.001）或中性（516.59毫秒 ±18.62；p <.001）刺激更慢。

3.3 可乐定的fMRI效应
独立样本t检验显示，在所有检查的ROI中，治疗组在工作记忆>休息和负面>正面对比中没有显著差异（表2）。对于情绪>中性对比，在Bonferroni校正的阈值（p <.00208）下，在vmPFC中观察到显著差异（p =.0016，表2）。在未校正的阈值p <.05下，sgACC（p =.030）、dACC（p =.022）和PCC（p =.026）在情绪>中性对比中也观察到了组间差异（表2）。所有差异表明，与安慰剂组相比，可乐定组的对比值较低，这表明可乐定给药后情绪引发的激活减弱。对于情绪>中性对比的全脑双样本t检验，在可乐定组中识别出一个簇，其对比值显著低于安慰剂组（峰值MNI坐标：0 50 -14；单个体素阈值：p <.005；簇大小：92个体素；p =.04，FWE校正）。这个簇与之前分析中创建的vmPFC ROI在很大程度上重叠（补充图S3）。

表2. 每个ROI和对比的平均参数估计值及相应的独立样本t检验，用于治疗组差异。
对比和ROI
安慰剂可乐定
ftp -值Cohens d’MSDMSD
WM > Break
左侧DLPFC 右侧DLPFC 左侧杏仁核 右侧杏仁核 sgACC dACC vmPFC PCC
1.353.49-0.80-0.78-1.77-0.74-3.80-2.72
1.481.740.380.350.640.96
1.411.001.373.44-0.79-0.76-1.68-0.80-3.75-2.58
1.711.970.560.440.780.90
1.701.147272727272727272-0.040.12-0.09-0.13-0.510.31-0.13-0.58.966.903.932.898.610.755.895.560-0.010.03-0.02-0.03-0.120.07-0.03-0.14
情绪 > 中性
左侧DLPFC 右侧DLPFC 左侧杏仁核 右侧杏仁核 sgACC dACC vmPFC PCC
0.02-0.050.100.120.100.210.220.120.420.430.180.230.320.460.500.32-0.04-0.110.030.06-0.07-0.06-0.19-0.060.470.590.220.240.320.510.580.367272727272727272-0.04-0.41-0.70-0.88-1.33-1.19.969.684.489.943.384.382.188.236-0.01-0.25-0.02-0.20-0.20-0.31-0.28
DLPFC背外侧前额叶皮层，sgACC subgenual前扣带皮层，dACC背侧前扣带皮层，vmPFC腹内侧前额叶皮层，PCC后扣带皮层。
?p <.05（未校正阈值）；** p <.00208（Bonferroni校正阈值）。
安慰剂，N = 38；可乐定N = 36

3.4 可乐定对工作记忆表现的探索性研究
在未校正和校正的阈值下，情绪>中性对比的四个区域中发现了显著的组间差异。因此，从这个对比中，每个ROI的平均参数估计值分别与每种情绪和组的WM准确性和WM RT进行了单独的相关性分析（Pearson’s r）。在安慰剂组中，观察到正面和负面工作记忆准确性与vmPFC以及PCC对比值之间存在显著的负相关，而在可乐定组中未观察到这种相关性（表3，图3）。使用Fisher的r到z转换进行的组间比较表明，这些相关系数在组间有显著差异，除了正面工作记忆准确性与PCC活动之间的相关性（表3）。这些发现意味着，在安慰剂组中，情绪词更好的工作记忆表现与PCC和vmPFC的参与度降低有关。然而，在可乐定组中无法观察到这种独特的大脑-行为关系模式。此外，在安慰剂条件下，正面刺激的工作记忆准确性与sgACC的情绪>中性对比值呈负相关（表3）。尽管如此，这种相关性与可乐定组观察到的相关性没有显著差异（表3）。未发现神经活动与RT之间的显著相关性（表S3）。

表3. 情绪>中性对比的特定情绪值工作记忆准确性和ROI平均参数估计值之间的相关系数。
空白单元格
安慰剂
空白单元格
可乐定
统计
Zdiff可乐定-安慰剂
空白单元格
dfrp
vmPFC（情绪>中性）
工作记忆准确性正面 工作记忆准确性负面
363636-.394-.350-.205.014*
.031*
.217343434.102.143.203.555.407.234
Z = 2.14；p =.033*
Z = 2.10；p =.036*
Z = 1.71；p =.088
PCC（情绪>中性）
工作记忆准确性正面 工作记忆准确性负面
363636-.348-.330-.159.032*
.043*
.341343434.032.136.199.851.431.243
Z = 1.63；p =.103
Z = 1.98；p =.048*
Z = 1.49；p =.136
dACC（情绪>中性）
工作记忆准确性正面 工作记忆准确性负面
363636-.174-.116-.052.296.489.758343434.005.138.268.976.423.114
Z = 0.75；p =.453
Z = 1.05；p =.294
Z = 1.35；p =.177
sgACC（情绪>中性）
工作记忆准确性正面 工作记忆准确性负面
36鉴于这些效应在多重比较校正后仍然存在，因此在解释时应保持谨慎。有趣的是，对大脑-行为关系的探索性分析显示，在安慰剂条件下，情绪性工作记忆（WM）的准确性与PCC和vmPFC的神经激活之间存在负相关，这表明这些区域的更大程度的失活与对情绪刺激更好的WM表现相关。相比之下，在可乐定条件下，WM表现与神经激活之间没有观察到关系。此外，可乐定对WM诱导的活动没有影响，无论刺激的效价如何（WM > break），或者在所研究区域内特定效价的激活（正面与负面）也是如此。我们没有观察到可乐定给药后WM表现的受损，这与之前显示WM中断的研究结果相反（Smith等人，2003年；Tiplady等人，2005年）。然而，关于可乐定认知影响的发现存在很多不一致性，一些研究没有观察到明显效果（Coull等人，1997年；Frith等人，1985年；Kuffel等人，2014年），其他研究则报告了剂量依赖性的损害（J?k?l?等人，1999年），还有一些研究甚至在某些剂量下报告了认知改善（Coull等人，1995年）。动物研究表明，较高剂量的可乐定可能对认知处理有益，而较低剂量可能导致损害（Arnsten等人，1988年；Franowicz和Arnsten，1999年）。从机制上讲，较低剂量被认为作用于突触前α2受体，导致NA水平降低，而较高剂量可能更强烈地作用于突触后α2受体，从而可能增强认知处理（Coull等人，1995年）。此外，认知功能被认为与唤醒状态呈倒U形关系，表明适度的NA水平可以增强认知，而过高或过低的水平可能导致损害（Berridge和Spencer，2016年）。这表明可乐定对认知表现的影响高度敏感于个体唤醒状态和剂量依赖的突触作用机制之间的相互作用，这些可能受到个体代谢的调节。这些因素共同作用，可能导致结果不明确。未来的研究可以通过调整可乐定剂量并持续控制血浆浓度以及主观和生理唤醒标志物，来更深入地了解可乐定对WM表现的复杂机制和影响。另外，尽管之前有报道指出0.15毫克可乐定在45分钟后对认知表现有影响（Tiplady等人，2005年），但我们的血压发现表明药物效果可能在更晚的时间点出现，这可能限制了我们的研究中WM表现的效果。未来的研究应考虑这一点，并通过血浆水平进行更精确的控制，因为血压只是可乐定在神经系统潜在效果的次要标志物。

在神经层面，我们主要观察到在呈现情绪性词语时，可乐定组vmPFC的激活减少。这表明可乐定减少了vmPFC处理情绪性刺激相关方面的激活。多项动物研究提供了α2激动剂对突触传递（Jentsch等人，2008年；Ji等人，2008年）和神经活动（Lukhanina和Pil’kevich，2011年；Wang等人，2011年）的抑制作用的证据。vmPFC是DMN的关键组成部分，其特征是在休息时激活，在认知需求下失活（Anticevic等人，2010年；Fox等人，2005年；Raichle，2015年），这被认为与情感过程的抑制有关（Sheline等人，2009年）。进一步的研究表明，vmPFC活动与情绪干扰（Park等人，2008年）和情绪分心（Mukahirwa等人，2021年）功能相关。Nejati等人（2021年）使用脑刺激技术提供了vmPFC与情绪刺激引发的唤醒相关的证据。与这些发现一致，Ehlers和Todd（2017年）提出，包括vmPFC在内的去甲肾上腺素系统调节对情绪显著刺激的选择性注意。考虑到这些功能，vmPFC的增强抑制可能表示注意力资源向情感刺激或刺激引发的内部情绪过程的分配减少。因此，我们的发现意味着这些认知-情感过程依赖于去甲肾上腺素传递，并且被可乐定给药所减弱。此外，这种效应是特定于刺激材料的情感成分的，因为由WM > break对比表明的总体任务诱导的vmPFC抑制并未受到可乐定的影响。

与vmPFC的发现一致，未经校正的组间差异（p <.05）表明可乐定给药可能与PCC的情绪活动减少有关，PCC是另一个与vmPFC强烈共激活的关键DMN组成部分（Busler等人，2019年；Wang等人，2020年）。PCC参与情绪过程（Wang等人，2020年），并被认为在平衡内部和外部注意力焦点中起协调作用（Leech等人，2011年）。先前的研究显示可乐定给药后PCC的rCBF减少（Bonhomme等人，2008年；Coull等人，1997年）。鉴于我们PCC发现的探索性质，可乐定对PCC相关认知-情感处理的影响仍然是初步的。然而，将vmPFC和PCC功能联系起来的有力证据表明，这些区域在情绪信息处理中起整合作用，可能受到可乐定的调节。与提出的vmPFC-PCC协调功能一致，我们对大脑-行为关系的探索性分析表明，在情绪性WM条件下（相对于中性条件），vmPFC和PFC的活动与情绪词语的准确性呈负相关，这种效应仅在安慰剂条件下观察到。最近的研究报告了内侧前额叶激活与WM表现之间的负相关（Mukahirwa等人，2021年；Williams等人，2023年），以及认知任务表现与PCC失活之间的关系（Hu等人，2013年；Krieger-Redwood等人，2016年）。在认知-情感DMN功能的框架内，我们的安慰剂发现表明，DMN的失活可能表明抑制由呈现材料的情感特征触发的情绪过程的能力增强，否则这些过程可能会干扰任务需求。因此，它们的抑制可能最终改善认知任务的有效执行并提高WM表现。在安慰剂组中发现的大脑-行为关系似乎被可乐定破坏了，因为在可乐定条件下没有观察到激活与情绪WM表现之间的相关性。此外，没有发现可乐定的纯行为WM效应，如果情绪WM的神经机制被可乐定减弱，这是可以预期的。鉴于去甲肾上腺素系统在认知和自主调节中的广泛作用，可乐定的各种外周和神经效应——特别是其对警觉性的镇静作用（Smith等人，2003年）和唤醒作用（Frith等人，1985年）——可能会与认知表现和相关脑区相互作用。这些相互作用可能会改变神经动态和空间属性，从而可能修改在安慰剂条件下观察到的大脑-行为关系。未来的研究需要确认我们关于DMN区域大脑-行为关联的初步结果，并使用主观和外围标志物以及检测脑区之间动态的分析方法进一步探索可乐定的破坏性效应。

此外，在未经校正的阈值下，我们的结果表明，在情绪WM期间（相对于中性WM），可乐定与sgACC和dACC的激活减少有关。sgACC的激活通常与负面情感相关（Kross等人，2009年；Shackman等人，2011年），而dACC与认知控制（Schulz等人，2011年；Shenhav等人，2016年）或情绪调节（Kohn等人，2014年）相关。Roy等人（2012年）假设dACC作为皮层枢纽，介导vmPFC生成的事件的情感意义，以及对这些信息的适当反应，包括情绪反应。因此，我们的结果可能为可乐定给药后对情绪刺激的（负面）情感反应减弱提供了初步证据，可能涉及情绪调节和认知控制过程（dACC）的需求减少。有趣的是，我们没有观察到可乐定对独立于刺激效价的一般WM诱导活动的效果，这主要预期在DLPFC中，因为DLPFC是WM处理的关键区域（Barbey等人，2013年）。Coull等人（2001年）报告了可乐定诱导的左DLPFC活动减少，但我们无法复制这一效应。然而，这一效应是在测试时间定向的任务中观察到的，该任务针对的注意力过程可能不适用于我们WM范式引发的神经前额叶过程。大量研究表明，α2药物对DLPFC活动和认知的影响可能更多地由它们的突触后而非突触前作用机制驱动（Avery等人，2000年；Ramos等人，2006年）。可乐定对突触前α受体的高亲和力（Starke等人，1974年）可能解释了我们在研究中未观察到其对DLPFC的影响。支持这一解释的是，Guanfacine选择性地刺激突触后α2 A受体（Nishitomi等人，2018年），已被证明可以在认知任务中改变DLPFC的神经活动（Clerkin等人，2009年；Schulz等人，2013年）。

在重度抑郁症（MDD）中，已知去甲肾上腺素耗竭（Moret和Briley，2011年；Nutt，2008年），在情绪WM任务中发现了特定效价的情绪效应（Levens和Gotlib，2010年）。我们的结果没有显示可乐定对正面与负面信息处理的影响，这表明NA信号减少减弱了正面和负面的情绪处理。这可能与抑郁症的情绪情境不敏感性假说一致，该假说认为对正面和负面线索的情绪反应减弱，从而妨碍了对变化环境情境的有益适应（Rottenberg等人，2005年）。此外，可乐定单药治疗或联合治疗可以对儿童和青少年的ADHD症状有益（Kollins等人，2011年；Ming等人，2011年）。我们的发现可能暗示了可乐定在ADHD患者中的可能作用机制，这些患者难以抑制情绪干扰（Villemonteix等人，2017年）并在情绪调节方面存在困难（Christiansen等人，2019年）。此外，在ADHD中发现了DMN（Liddle等人，2011年）和前扣带回区域（Zhan等人，2017年）的失调。然而，我们研究中观察到的可乐定的DMN抑制效应是否转化为对ADHD认知症状的有效治疗和情绪处理的改进，还需要进一步研究。

尽管对去甲肾上腺素调节情绪信息处理有重要见解，但仍需承认某些局限性。如前所述，我们的血压数据表明，在我们的WM任务期间可能尚未达到其全部药理潜力，可能导致效应的低估。尽管有这一限制和严格的多重比较校正，可乐定对vmPFC的影响仍然显著，这突显了这一发现的稳健性，而探索性的神经差异需要进一步验证，特别是考虑到任务时机及其与药理动力学的相互作用。接下来，我们应该将相对较大但较为同质的样本扩展到更多样化的群体，以评估所识别的机制是否适用于女性参与者以及在不同患者群体中的差异。此外，目前尚不清楚所描述的机制如何转化为更具生态有效性的更复杂刺激材料，如图像、故事或自传记忆。考虑到我们研究中主要发现的情感效应，针对情绪诱导、调节和干扰的范式可能为探索可乐定的效果提供补充研究方法，与情绪WM任务相比，后者的行为和神经结果与认知机制紧密交织。然而，纯粹的认知效应可以通过改变任务需求和增加认知负荷来更全面地研究，因为元分析证据表明负荷对神经激活模式有影响（Emch等人，2019年）。最后，fMRI采集和BOLD信号可能受到血压波动的影响（Wang等人，2006年）。由于我们基于ROI的方法，可能无法正确捕捉到可乐定的全脑血管效应。然而，我们的全脑分析确认了vmPFC的发现是独特的，可乐定的效应特定于情绪刺激，并且在中性WM试验期间受到严格控制。

当前的研究表明，可乐定对认知-情感处理机制有特定影响，表现为对情绪刺激的反应活动减少。观察到的区域差异所涉及的功能表明，可乐定可能调节情绪资源的分配或总体上减弱情绪反应性。这强调了可乐定作用的独特情感方面，与我们研究中未观察到的纯粹认知和WM表现效应相反。然而，还需要进一步的研究来明确区分去甲肾上腺素对认知和情绪处理机制的影响，以便探讨其临床意义。

**资金来源的作用**
本研究得到了德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）的支持（项目编号：WI 3396/11-1, HE 3347/8-1）。资助方在研究设计、数据收集与分析、手稿撰写以及文章提交决策过程中均未发挥任何作用。

**利益声明**
作者们声明没有需要披露的利益冲突。

**伦理声明**
所有参与者在参与研究前均签署了书面知情同意书。该研究获得了当地伦理委员会的批准（批准编号：EA4/117/18），并且严格按照《赫尔辛基宣言》的最新版本进行。

**作者贡献声明**
Simone Grimm：负责撰写、审阅与编辑工作，以及研究监督和形式分析。
Hauke Heekeren：负责撰写、审阅与编辑工作，同时参与资金筹措和概念框架的构建。
Katja Wingenfeld：负责撰写、审阅与编辑工作，以及研究监督和资金筹措和概念框架的构建。
Catarina Rosada：负责撰写、审阅与编辑工作，同时参与数据管理和概念框架的构建。
Moritz Hempel：负责撰写初稿、数据可视化及形式分析，以及数据管理。
Renée Lipka：负责撰写、审阅与编辑工作，以及研究工作。
Jule Klockgeter：负责撰写、审阅与编辑工作，以及研究工作。
Sophie Metz：负责撰写、审阅与编辑工作，以及研究工作，同时参与概念框架的构建。

**关于写作过程中使用生成式人工智能和人工智能辅助技术的说明**
在准备本研究的过程中，MH 使用了 ChatGPT 来提升文章的可读性和语言表达。使用该工具后，他对内容进行了必要的审阅和编辑，并对最终发表的文章内容负全责。