减肥手术后认知功能的早期变化：是快速改善的表现，还是实践效应的结果？

《Surgery for Obesity and Related Diseases》：Early changes in cognitive function following bariatric surgery: Evidence for rapid improvement or practice effects?

　　埃琳·伯克|约翰·冈斯塔德|戴尔·邦德|伊恩·卡罗尔|罗斯·克罗斯比|詹姆斯·E·米切尔|莱斯利·J·海因伯格|克里斯汀·斯特芬
美国俄亥俄州肯特市肯特州立大学心理科学系

**摘要**
**背景**
代谢性减肥手术（MBS）与术后神经心理测试表现的改善有关，最近的研究表明这些改善可能在手术后的几周内就显现出来。然而，在术后短时间内重复进行测试可能会导致测量误差，从而人为地提高测试分数，扭曲对术后变化的理解。

**目的**
研究减肥手术前后及手术一个月后的认知功能。

**地点**
大学医院。

**方法**
共有111名MBS参与者在手术前和手术后一个月内完成了NIH神经和行为功能评估工具包（NIH Toolbox for the Assessment of Neurological and Behavioral Function）的测试。

**结果**
重复测量方差分析（RANCOVA）显示，Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和袖状胃切除术（SG）患者的认知测试分数都有所提高，尽管可靠性变化指标不能排除练习效应的贡献。ROC分析表明，术前BMI较低的患者在NIH工具包的模式比较子测试中表现出更大的真实认知改善可能性（AUC = 0.65，95% CI 0.53-0.76）。

**结论**
虽然RYGB和SG患者在术后一个月内都表现出认知功能的改善，但目前的 ?? 应谨慎解读这些早期改善，因为它们可能反映了不仅仅是神经生物学因素的影响。术前BMI可能预测术后的认知轨迹，但未来需要进一步研究来完善认知测试程序，以明确术后神经变化的时间线以及MBS是否可以降低阿尔茨海默病和其他认知衰退风险因素的风险。

**引言**
肥胖与认知缺陷有关，并增加了患阿尔茨海默病等神经系统疾病的风险。与肥胖相关的结构和功能脑部变化，如灰质减少和白质完整性受损，被认为是由胰岛素抵抗、炎症和心血管功能受损等多种因素共同作用的结果。代谢性减肥手术（MBS）是治疗严重肥胖的最有效方法，与术前相比，术后3-6个月的认知测试表现有所改善。最近的研究表明，认知改善可能早在手术后两周就出现。这些发现与肥胖相关认知功能障碍的早期生理机制变化一致，包括血糖控制改善、胰岛素敏感性增加、炎症减少以及调节食欲的激素（如瘦素）正常化。这些代谢变化可能在体重显著减轻之前就促进了神经认知的恢复。然而，重复进行神经心理测试可能会引入练习效应的混淆因素，即分数提高是由于对测试的熟悉程度而非真正的神经生物学改善。当重新测试间隔较短时，练习效应尤为明显，在减肥手术研究中经常评估的记忆和执行功能等认知领域尤为如此。在没有特定的方法学策略来减轻练习效应的情况下（例如，使用不同的测试形式、匹配对照组或统计校正），目前尚不清楚MBS术后早期分数提高是由于统计误差还是真正的认知功能改善。迄今为止，还没有研究直接量化MBS术后急性认知测试中的练习效应。本研究旨在澄清练习效应对从术前到术后一个月观察到的神经心理测试表现改善的潜在贡献。使用已建立的统计方法（特别是可靠变化指数）来确定术后分数的改善是否超过了仅由练习效应所预期的程度。后续分析还探讨了完成Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和袖状胃切除术（SG）的患者之间的早期认知结果是否存在差异，因为这些手术会产生不同的生理结果，并对认知结果产生不同的影响。例如，RYGB通常会导致GLP-1水平显著升高，接受该手术的患者在血糖控制方面表现出更快的改善。其他研究表明，SG患者在炎症和胆汁酸方面表现出较弱的效果。这些机制很重要，因为它们可能导致不同手术类型之间的认知表现模式不同，但在早期随访中尚未进行探索。基于该领域的初步研究，我们假设任何观察到的术后认知改善都反映了真实的认知改善，尽管可能存在练习效应。我们还预测术后认知表现会在手术类型之间存在差异，RYGB的认知变化可能比SG更大。

**材料与方法**
**参与者**
作为一项涉及145名接受RYGB或SG的参与者的大型研究的一部分，共有111人在术前基线（手术前平均7.3±5.2周）和手术后一个月完成了认知测试（见表1）。参与者符合以下条件：年龄在18-65岁之间，计划接受RYGB或SG作为主要手术，并且在随访期间能够配合研究。如果参与者在过去一年内有酒精或物质使用障碍的历史、被诊断出可能影响研究依从性的严重精神疾病、使用影响胃肠道过程的药物（如阿片类药物、GLP-1激动剂）、在过去一个月内使用抗生素或益生菌、有肠道疾病或相关手术史、无法进行体力活动或饮食监测、尿液检测出非处方药物阳性，或怀孕或哺乳，则被排除在大型研究之外。参与者信息来自多种来源，包括自我报告、结构化访谈（如SCID，DSM-5结构化临床访谈）和医疗记录。

**表1. RYGB和SG参与者的 demographic 和医学特征（N=111）**
| 手术类型 | 年龄（平均值±标准差） | 基线访问 | 一个月访问 |
|--------|-------------|---------|---------|
| RYGB（N=78）| 42.69±10.61 | 42.88±10.06 | t(109) = -0.086, p = .932 |
| SG（N=33）| 42.69±10.61 | 42.88±10.06 | t(109) = -0.086, p = .932 |
| 性别（%男性） | 17.95%（14） | 21.21%（7） | χ2(1) = 0.161, p = .688 |
| 非白人比例（%） | 17.95%（14） | 48.48%（16） | χ2(1) = 10.96, p < .001 |
| 种族（西班牙裔/拉丁裔） | 7.69%（6） | 3.03%（1） | χ2(1) = .853, p = .356 |
| 教育程度 | <学士学位（%） | ≥学士学位（%） | 59.0% | 41.0% | χ2(1)=.211, p=.646 | | 体重指数（bmi） | 基线访问 | 45.13±5.66 | 39.62±5.02 | t(43.2)=-1.07, p=.292 | | 一个月bmi变化百分比 | 12.14±3.43 | 11.51±3.41 | t(109)=-.891, p=.375 | 在当前的子研究中，如果参与者在一个月后未完成随访（n=23）或没有完整的测试数据（N=11），则被进一步排除。因数据缺失而被排除的参与者与数据完整的参与者在所有demographic、医学和认知变量上没有显著差异（p> .05，见表2）。关于不同手术类型的demographic和医学变量，参与者仅在种族上存在差异（χ2(1) = 10.96, p < .001），RYGB患者更可能是白人（RYGB 82.0% vs SG 52.5%）。

**表2. 主要分析中保留与排除的参与者特征（基线）**
| 排除的参与者（N=34） | 包含的参与者（N=111） |
|------------|-----------------|
| 年龄（平均值±标准差） | 41.65±10.98 | 42.75±10.41 | t(143) = .533, p = .595 |
| 性别（%男性） | 23.53%（8） | 21.21%（21） | χ2(1) = .346, p = .557 |
| 非白人比例（%） | 20.59%（7） | 27.03%（30） | χ2(1) = .568, p = .451 |
| 种族（西班牙裔/拉丁裔） | 8.82%（3） | 6.31%（7） | χ2(1) = .257, p = .612 |
| 教育程度 | <学士学位（%） | ≥学士学位（%） | 67.65% | 32.35% | χ2(1)=.587, p=.444 | | 体重指数（bmi） | 基线访问 | 48.23±8.02 | 45.67±6.82 | t(143)=-1.830, p=.069 | **测量与仪器** 认知功能通过计算机平板电脑上的nih神经和行为功能评估工具包（nih-tb）在术前基线和术后一个月进行评估。原始分数根据年龄转换为标准分数。具体子测试评估了以下认知领域的表现：1）注意力 执行功能（维度变化卡片分类测试、flanker抑制控制和注意力测试、列表排序工作记忆测试）；2）记忆（图片序列记忆测试）；3）处理速度（图片序列处理速度测试）；4）语言（图片词汇测试）。 **程序** 所有程序均获得了当地机构审查委员会的批准。在提供知情同意后，参与者在减肥诊所的受控环境中接受了术前基线和术后一个月的nih工具包测试。这包括在安静、私密的位置进行测试，以减少干扰。同时提取了demographic和医学数据。 **数据分析** 通过重复测量方差分析（rancova）调整基线认知表现，比较rygb和sg术后一个月的认知改善。使用benjamini-hochberg方法校正多重比较，并报告了观察到的功效。为了评估练习效应对任何观察到的显著分数提高的可能影响，使用既定方法计算了每个手术组的可靠变化分数和可靠变化指数（rc和rci；即标准化z分数）。如果从术前到术后一个月的变化分数高于z分数临界值（即1.645）和临界rci值，则认为这些变化是可靠的。用于计算rc rci阈值的数据来自以往的研究。这些分析在手术组（rygb和sg）以及每个从基线到一个月观察到显著变化的测试的参与者层面进行。最后，为了帮助理解区分真实认知变化和由于练习效应导致的较高分数的因素，对每个从基线到术后一个月发生变化的子测试分别进行了接收者操作特征（roc）分析。这些分析针对关键demographic 医学变量（年龄、性别、种族、bmi）分别进行。 **表3. rc rci计算** | 测试-重复测试可靠性 | 基线 | 术后一个月 | |------------|---------|---------| | 模式比较 | 7351 (9.67) | 52.67 (9.33) | | 图片序列记忆测试 | 8450 (9.67) | 54.67 (10) | | 列表排序 | 7750 (9.67) | 52.67 (10.33) | | flanker | 8350 (10) | 52.67 (11) | | 维度变化卡片分类测试 | ??? | | | 图片词汇测试 | ??? | | **结果** 术后一个月的认知变化 除维度变化卡片分类测试外，所有子测试的认知测试分数从基线到术后一个月均有显著提高（f=5.80, p=0.005, η2=.005, λ=.117；图片词汇测试 f=3.14, p=.576, η2=.003, λ=.086）。具体而言，模式比较（F = 10.44, p=.002, η2=.087；图片序列记忆测试 f=18.78, p < .001, η2=.147；列表排序 f=14.22, p < .001, η2=.115；Flanker f=5.691, p=.019, η2=.050, λ=.657）。即使在校正多重比较后，这些变化在完整样本中仍然存在，尽管效应大小较小。然而，分数增加的幅度没有达到RCI所需的阈值，表明不能排除练习效应的贡献。同样，术后一个月的认知变化幅度在手术类型之间没有差异（p> .05，见表4）。NIH-Toolbox子测试表现从基线到手术后一个月的改善
空单元
RYGBSG
随时间的变化
随时间的变化×手术类型
95%置信区间（下限，上限）

RYGBSGB
一个月后
B
一个月后
RANCOVA
B
一个月后
B
一个月后
模式比较
106.09（19.21）
114.12（19.43）
92.97（22.14）
96.58（23.68）
F= 10.44，p = .002
F= 1.507，p = .222
101.58，110.60
109.46，118.78
86.03，99.91
89.41，103.74

图片序列记忆测试
108.15（16.40）
115.32（18.44）
100.97（14.61）
108.33（20.76）
F= 18.78，p < .001
F= .003，p = .953
104.59，111.72
111.02，119.62
95.49，106.46
101.73，114.94

列表排序
104.14（15.87）
109.47（15.60）
100.61（17.21）
107.67（15.15）
F= 14.22，p < .001
F= .276，p = .600
100.50，107.79
106.00，112.95
95.01，106.21
102.33，113.01

侧翼任务
88.78（11.54）
91.60（13.45）
82.58（12.70）
85.24（12.67）
F= 5.691，p = .019
F= .004，p = .947
86.11，91.45
88.63，94.57
78.47，86.68
80.68，89.81

维度变化分类测试
108.72（18.53）
108.60（16.84）
101.76（17.03）
104.39（18.80）
F= .580，p = .448
F= .691，p = .408
104.66，112.78
104.69，112.52
95.51，108.00
98.38，110.41

图片词汇测试
102.74（12.36）
102.49（11.22）
101.03（12.93）
102.24（13.61）
F= .314，p = .576
F= .742，p = .391
99.93，105.56
99.80，105.17
96.71，105.35
98.11，106.37

注：测试分数为平均值（标准差）；RANCOVA=重复测量协方差分析；B=基线；CI=置信区间；LB=下限；UP=上限。
ROC分析显示，基线BMI可以预测从基线到一个月后的表现变化是真实改善还是练习效应（AUC = 0.65，95% CI 0.53-0.76），术前BMI较低与认知功能的真实改善可能性较大（即测试分数提高更多）相关。Youden’s J指数在BMI为45.6kg/m2时最高，但敏感性较低（0.54）。BMI对其他NIH Toolbox子测试无影响，年龄（AUC = .447，p = .424，95% CI [.317, .577]）、性别（AUC = .517，p = .793，95% CI [.391, .642]）或种族（AUC = .558，p = .367，95% CI [.432, .684]）对任何NIH Toolbox子测试也无影响。

**讨论**
当前研究结果显示，RYGB和SG患者的认知测试分数在术前基线和术后一个月均有所提高。然而，不同手术类型的认知测试分数没有差异，可靠的变化分析表明不能排除练习效应对分数提高的贡献。尽管需要在其他样本中复制这些结果，但这些发现表明，减肥手术后的急性认知功能变化不应被解释为确定的神经认知恢复。无法排除练习效应对分数提高的贡献，这突显了在研究减肥手术和其他肥胖治疗方法后的早期认知变化时需要严格的方法学。连续测试容易受到对测试程序熟悉度或测试焦虑减少的影响，而非真正的认知功能变化。在没有适当对照组或替代测试形式的情况下，很难确定术后早期的进步是否反映了与体重减轻和代谢改善相关的神经生物学恢复。未来研究应尽可能采用最佳实践，以减少练习效应和其他心理测量问题的影响。

尽管存在这些潜在挑战，但仍迫切需要进一步研究减肥手术后的神经认知变化，以更好地理解患者的短期和长期结果，并对肥胖相关的认知功能障碍机制有新的认识。由于肥胖与晚年神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的风险增加有关，因此需要进一步的研究来明确肥胖及其治疗对短期和长期神经健康的认知影响。结合客观的生物学标志物（如炎症标志物、β-淀粉样蛋白的神经影像学）可能有助于阐明减肥后认知功能改善的潜在生理机制。

还需要继续研究RYGB与SG之间的潜在认知差异。这两种手术在体重减轻和代谢结果方面有不同的影响，可能会随时间对神经认知功能产生不同的影响。很少有研究直接比较不同手术类型的认知结果，现有发现也相互矛盾。当前研究在术后一个月时未发现RYGB和SG之间的认知差异。这个术后早期间隔可能太短，无法检测到有意义的认知轨迹差异，需要在后续时间点进行更多比较。值得注意的是，当前研究中的参与者在两种手术类型中的种族存在差异。虽然这不影响主要发现，但需要在更大样本中进行更多研究，以进一步探讨种族和其他相关人口统计变量（如健康差异、医疗资源获取、社会经济地位）对手术结果和认知轨迹的影响。

敏感性分析显示，术前BMI较低与术后一个月真正的认知改善可能性较大相关。术前BMI较低还与术后其他健康优势相关，例如糖尿病控制更好。如果这些发现得到验证，那么BMI将与其他已知的术前因素（如高血压、抑郁）以及使用扩散张量成像测量的功能连接性一起，成为术后认知改善的预测因子，并进一步将处理速度的缺陷与代谢病理联系起来。其他人口统计变量（如年龄、性别和种族）通过ROC分析未与认知功能相关，需要更大样本来进一步探讨这些潜在风险因素及其与医学因素的相互作用。

**局限性和未来方向**
当前研究的局限性在于：首先，无法确定术后一个月是否存在真正的认知功能改善，需要前瞻性研究来考察后期随访（如3个月、6个月、12个月）中练习效应对认知测试的潜在影响。其次，过去的研究使用了多种不同的神经心理测试工具。虽然已经实证考察了NIH Toolbox的练习效应可能性，但这些信息不适用于所有其他神经心理工具，且没有其他研究专门调查减肥手术人群中的练习效应。在前瞻性研究中解释普遍性时，必须始终考虑失访问题。过去的研究显示失访率与当前研究相似，被排除的参与者在关键人口统计或医学变量上与保留的参与者没有显著差异。然而，失访者中可能存在对认知变化重要的未测量因素。未来研究应具体探讨精神病理学、疲劳和药物变化对减肥手术样本认知功能的贡献，因为这些因素已知会影响其他医学样本的测试分数。

**总结/结论**
当前研究首次直接比较了RYGB与SG两种手术类型在减肥手术前后的神经心理测试表现变化。结果显示术后分数普遍提高，但无法总是排除练习效应的潜在贡献。因此，在缺乏RCI分析的情况下，应谨慎解释早期的认知改善，不能将其视为真正的神经认知恢复。未来研究减肥手术的认知益处时应采用最佳实践和方法学严谨性，以减少练习效应的潜在混淆。

**披露声明**
Heinberg博士的工作得到了WW Clinics International的研究资助。其余作者声明与本文无利益冲突。