心肺运动测试（CPET）在预测接受复杂直肠癌手术患者的围手术期结果方面的实用性

《Surgery》：The utility of Cardio-Pulmonary Exercise Testing (CPET) in predicting peri-operative outcomes for patients undergoing complex rectal cancer surgery.

　　穆罕默德·阿曼·贝格（Muhammad Aman Beg）|马克西莫斯·弗鲁恩塔斯（Maximos Frountzas）|亚历山大·奥利弗（Alexander Oliver）|尼科-卡洛·普莱特（Nico-Karlo Plete）|阿里-雷扎·阿克巴里（Ali-Reza Akhbari）|沙纳瓦兹·拉希德（Shahnawaz Rasheed）|克里斯托斯·康托沃努尼斯奥斯（Christos Kontovounisios）|帕里斯·特基斯（Paris Tekkis）|邱胜阳（Shengyang Qiu）
伦敦帝国学院医学院，英国伦敦

**摘要**
**背景**
局部晚期直肠癌可能需要进行超出全直肠系膜切除术（bTME）的手术，包括全盆腔切除术（TPE）等复杂手术。这些手术具有较高的并发症风险。心肺运动测试（CPET）用于评估患者在接受大手术前的生理健康状况。然而，关于其在bTME中的预测价值的研究证据有限。本研究旨在确定术前CPET参数是否与bTME后的术后并发症相关，并对接受TPE的患者进行亚组分析。

**方法**
在一家三级医疗机构进行了回顾性队列研究，纳入了2014年至2021年间接受bTME术前CPET的连续患者。研究了无氧阈值（AT VO2）和VO2峰值与重大围手术期并发症（Clavien–Dindo评分≥3）之间的关联。通过接收者操作特征（ROC）分析确定了最佳临界值，将这些患者分为低风险组和高风险组，并使用卡方检验（Chi-squared）和Mann–Whitney U检验比较两组之间的差异。

**结果**
共纳入116名患者，其中62名接受了TPE。在整个bTME队列中，CPET参数未能显示出与术后结果之间的显著相关性。然而，在TPE亚组中，AT VO2（AUC 0.68，p=0.035）和VO2峰值（AUC 0.73，p=0.013）与显著并发症相关。根据ROC分析得出的临界值（AT VO2 <11.45 mL/kg/min；VO2峰值 <19.15 mL/kg/min）显示，高风险组的并发症发生率（30–31%）高于低风险组（6–7%），且住院时间也更长。

**结论**
CPET似乎与接受TPE患者的围手术期并发症存在一定的关联，但在更广泛的bTME队列中并未显示出显著相关性。将CPET纳入术前评估可能有助于风险分层和针对性优化复杂直肠癌手术。

**患者同意**
由于所有数据均从现有临床记录中回顾性收集并在分析前进行了匿名处理，因此无需获得每位患者的单独同意。

**引言**
结直肠癌是全球发病率最高的癌症之一，预计到2040年将有320万新病例（1）。主要治疗手段是结合化疗、放疗和手术的根治性多模式疗法，其中手术通常为全直肠系膜切除术（TME），即切除含有肿瘤的直肠段以及周围的直肠系膜（包括脂肪和淋巴结）（2）。然而，直肠癌常表现为局部晚期或复发性肿瘤，侵犯邻近结构（如膀胱或肛门括约肌复合体），因此需要采用超出全直肠系膜切除术（bTME）以确保清晰的切除边界，从而获得更好的预后（3）。这包括全盆腔切除术（TPE）、提肛 abdominoperineal 切除术（ELAPE）和其他多器官切除术（4）。bTME手术的复杂性通常导致并发症率高于标准TME（5）。围手术期会对心肺储备造成压力，增加氧气消耗需求。因此，恢复情况在很大程度上取决于身体应对这种需求的生理能力（6）。心肺储备较好的患者更能耐受手术引起的生理负担（7）。这一概念在老年人等脆弱人群中尤为重要，因为目前有多种结直肠癌手术方法可供选择（8, 9）。心肺运动测试（CPET）已被验证为评估术前运动能力和心肺健康的金标准（10）。CPET测量的两个重要参数是最大氧气消耗量（VO2峰值）和无氧阈值下的氧气消耗量（AT VO2），它们反映了身体应对手术压力和增加的心肺需求的能力（11）。这些参数似乎对腹部手术后的预后具有较好的预测价值（12）。

**先前文献**
已有研究表明，CPET在预测癌症手术后的并发症方面有效。CPET表现较差的患者发生重大心血管和手术并发症的比例较高（13, 14, 15）。然而，关于CPET在直肠癌手术中应用的研究往往仅限于标准TME手术（16）。关于bTME手术的数据有限，尽管这些手术的并发症率和总体预后较差，这提示需要评估CPET在预测bTME手术结果中的作用，尤其是最复杂的TPE手术（3）。因此，本研究的目的是确定术前CPET参数（AT VO2和VO2峰值）与bTME手术术后结果之间的任何潜在关联。次要目的是对接受TPE的患者进行亚组分析，以揭示更多潜在关联。

**伦理批准**
本研究是对在伦敦皇家马斯登医院（Royal Marsden Hospital, RMH）接受直肠癌手术前进行CPET的患者进行的回顾性分析。研究获得了当地机构审查委员会的伦理批准，并被归类为现有实践的服务评估（参考编号SE443）。所有接受bTME手术的患者数据均进行了匿名处理。研究符合《赫尔辛基宣言》关于涉及人类受试者的医学研究的伦理原则（17）。由于所有数据均从现有临床记录中回顾性收集并在分析前进行了匿名处理，因此无需获得每位患者的单独同意。

**患者人群**
纳入了2014年1月至2021年1月期间接受bTME手术的所有连续成人患者。复杂直肠手术定义为包含bTME的操作，如TPE、ELAPE或其他多器官切除术（例如同时切除子宫的TME、部分膀胱切除术或骶骨切除术）。缺失CPET和围手术期数据的患者被排除在外。

**心肺运动测试（CPET）**
CPET可以提供丰富的生理变量，涵盖心血管、呼吸、代谢和整体表现领域（18）。这些变量包括峰值氧气消耗量（VO2峰值）、无氧阈值（AT）/通气阈值（VT1）、工作率（WR）、氧气脉冲（O2 Pulse）、VO2/工作率斜率、氧气摄取效率斜率（OUES）、每分钟通气量（VE）、氧气当量通气量（VE/VO2）、二氧化碳当量通气量（VE/VCO2）、VE/VCO2斜率、呼吸储备（BR）、呼吸频率（RR）、潮气量（VT）、吸气容量（IC）、呼气末二氧化碳浓度（PetCO2）、氧气消耗量（VO2）、二氧化碳产生量（VCO2）、呼吸交换率（RER）、乳酸阈值、血氧饱和度（SpO2）、心率（HR）、血压（BP）、心率储备、变时反应、心电图监测、脉压、氧气摄取效率平台（OUEP）、氧气摄取与工作量斜率（ΔVO2/ΔWR）、无氧阈值（VT1）、呼吸补偿点（VT2）、心率恢复（HRR）和VO2恢复。
RMH将CPET作为术前检查的常规项目。测试遵循美国胸科学会（ATS）和美国胸科医师学会（ACCP）的标准化建议（19）。测试使用Ergoselect 200-Ultima CardiO2（MGC Corporation）循环测力计进行。每次测试前会对机器进行体积、气体和流量的校准。患者持续踩踏踏板进行递增负荷测试，直至疲劳或出于安全原因停止。工作率以瓦特为单位记录。递增负荷测试的目标是使患者的每分钟工作量增加10至20瓦特。患者佩戴12导联心电图仪、脉搏血氧仪和血压袖带进行连续监测。通过口件收集产生的代谢气体。心电图分析由Mortara软件（CardiO2 Mortara Interface）完成。

**变量收集与分析**
收集的生理参数包括心率、工作率以及代谢气体数据。气体交换和通气内容分析使用BreezeSuite 8.6.0.93SP6（MGC Diagnostics Corporation）软件进行。通过这些信息可以确定代谢和生理反应参数，如AT VO2和VO2峰值。在持续的身体活动中，有氧呼吸变得不足，导致通过无氧代谢产生乳酸。这一点称为无氧阈值，由于这是一种生理反应，因此与患者在测试中的最大努力无关（20）。AT VO2通过V-slope方法确定，VO2峰值定义为运动期间的最大氧气消耗量。CPET数据由运动生理学家记录，并由麻醉顾问报告。AT VO2和VO2峰值通过回顾患者电子记录进行收集。本文分析的所有CPET参数均来自手术前的最后一次CPET结果。

**结果测量**
患者数据包括年龄、性别、体重指数（BMI）、既往腹部手术史和合并症（心血管疾病、肺部疾病或糖尿病）。其他收集的变量包括新辅助化疗和放化疗状态、手术类型、住院时间以及术后组织病理学结果（包括切除边界（R）、血管侵犯（V）和淋巴结转移（LNM）。所有接受bTME手术的患者术后均入住重症监护室（CCU），随后转至指定病房。

**统计分析**
使用IBM SPSS 29.0（SPSS Inc., Chicago, IL, USA）进行统计分析。主要数据集用于描述患者特征。使用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。连续变量以中位数和四分位数范围（IQR）表示，分类变量以计数和百分比表示。为了评估AT VO2和VO2峰值预测围手术期并发症的能力，进行了接收者操作特征（ROC）曲线分析。曲线下面积（AUC）用于评估区分能力。AUC值为0.5表示无区分能力，而0.8以上表示优秀的区分能力，0.6至0.8之间的值表示具有临床意义的参数。使用最接近(0,1)的方法确定最佳临界值，该方法选择ROC曲线上最接近最佳敏感性和特异性的点（22, 23）。根据AT VO2和VO2峰值的临界值将患者分为“高”（低于临界值）和“低”（高于或等于临界值）风险组，并比较两组的结果。然而，这些临界值未经外部验证，因此应视为探索性和假设生成性的，而非验证性的。在之前发表的关于CPET与癌症手术后结果相关性的临床研究中也采用了相同的方法（15, 24）。

**非参数数据比较**
非参数数据使用Mann-Whitney U检验进行比较，分类变量使用卡方检验进行比较。对TPE亚组进行了亚组分析，根据上述最接近(0,1)方法确定的AT VO2和VO2峰值临界值将患者分为两组，并评估围手术期并发症。统计显著性设定为p≤0.05。由于预设预测因子较少、研究设计为探索性回顾性研究以及评估结果的临床独立性，因此未进行多重假设检验，以降低II类错误的风险（25）。

**总体bTME队列**
共识别出116名接受bTME手术的患者。队列的患者人口统计学特征、手术类型及测量的CPET参数见表1。中位年龄为63岁（IQR 54-70岁），其中65.5%为男性。116例手术中包括62例TPE、50例ELAPE和其他4例多器官切除术（例如同时切除子宫的TME、部分膀胱切除术或骶骨切除术）。中位AT VO2为11.3 ml/kg/min（IQR 9.9-13.0），中位VO2峰值为18.3 ml/kg/min（IQR 15.6-21.7）。患者特征、CPET参数和手术程序（n=116）

变量 全体患者（n=116） 中位数（IQR）
年龄（岁） 63（54-70） 63（54-70）
BMI 27（24-30） 27（24-30）
AT VO2（ml/kg/min） 11.3（9.9-13.0） 11.3（9.9-13.0）
VO2峰值（ml/kg/min） 18.3（15.6-21.7） 18.3（15.6-21.7）
性别 女性 40（34.5%） 40（34.5%）
男性 76（65.5%） 76（65.5%）

心脏并发症 是 49（42.2%） 49（42.2%）
否 67（57.8%） 67（57.8%）
肺部并发症 是 15（12.9%） 101（87.1%）
否 101（87.1%）
糖尿病 是 14（12.1%） 102（87.9%）
否 14（12.1%） 102（87.9%）
既往腹部手术 是 72（62.1%） 44（37.9%）
否 44（37.9%）
癌症亚型 腺癌 110（94.8%） 6（5.2%）
鳞状细胞癌 6（5.2%）

原发性或复发性肿瘤 原发性 98（84.5%） 18（15.5%）
复发 18（15.5%）

术前分期
T分期 T2 10（8.6%） 10（8.6%）
T3 35（30.2%） 35（30.2%）
T4 56（48.3%） 56（48.3%）
未指定 15（12.9%） 15（12.9%）
N分期 N0 50（43.1%） 51（44.0%）
N1c 51（44.0%） 15（12.9%）
未指定 15（12.9%）

转移 是 4（3.4%） 112（96.6%）
否 112（96.6%）

新辅助化疗 是 41（35.3%） 75（64.7%）
否 75（64.7%）
新辅助放化疗 是 100（86.2%） 16（13.8%）
否 16（13.8%）

手术程序 TPE 62（53.4%） 62（53.4%）
ELAPE 50（43.1%） 50（43.1%）
其他 4（3.5%） 4（3.5%）

手术类型 开放手术 98（84.5%） 98（84.5%）
机器人手术 17（14.7%） 17（14.7%）
腹腔镜手术 1（0.9%） 1（0.9%）

病理分期
T分期 T0 12（10.3%） 12（10.3%）
T1 4（3.4%） 4（3.4%）
T2 12（10.3%） 12（10.3%）
T3 52（44.8%） 52（44.8%）
T4 31（26.7%） 31（26.7%）
未指定 5（4.3%） 5（4.3%）

数值为中位数（IQR）和计数（比例）。
BMI=体质指数；AT VO2=无氧阈值下的氧气消耗量；VO2峰值=运动时的最大氧气消耗量；T=肿瘤分期；N=淋巴结分期；TPE=全盆腔切除术；ELAPE=提肌外腹会阴切除术；LMN=淋巴结转移。

术后并发症发生在49名患者中（42.2%），其中1名患者在医院死亡（0.86%）。14名患者（12.1%）出现了严重并发症（CD≥3级）。其中，4名患者需要通过放射学引流和静脉抗生素治疗盆腔积液。2名患者需要引流伤口积液。6名患者需要再次手术干预（1例小肠漏、1例气管切开术、2例控制出血的剖腹术、1例急性下肢缺血的搭桥手术以及1例因小肠严重肿胀而延迟的皮瓣重建）。1名患者因张力性气胸发生心脏骤停，但成功复苏。还有1名患者在围手术期因心脏骤停去世。此外，平均住院时间为21天（IQR 17-23天），其中重症监护病房（CCU）的平均住院时间为5天（IQR 4-6天）。

在全体bTME患者队列中，ROC分析显示VO2峰值和AT VO2都无法可靠地预测术后并发症。VO2峰值的曲线下面积（AUC）为0.599（95% CI, 0.463–0.736, p = 0.15），而AT VO2的AUC为0.589（95% CI, 0.443–0.734, p = 0.23）。两条曲线都接近无区分线，因此无法为该组确定临界值。

**TPE亚组分析**
在TPE亚组（n=62）中，中位年龄为60.5岁（IQR 50.3–69.3岁），其中54名患者（87.1%）为男性。AT VO2的中位值为11.6 ml/kg/min（IQR 10.3–13.3 ml/kg/min），VO2峰值的中位值为19.65 ml/kg/min（IQR 16.7–22.7 ml/kg/min）。28名患者（45.2%）出现了术后并发症，其中11名患者（17.7%）出现了严重并发症。平均住院时间为21天（IQR 17–23天）。

TPE亚组中，CPET参数AT VO2和VO2峰值能够预测术后并发症。AT VO2的曲线下面积（AUC）为0.68（95% CI 0.512-0.848, p=0.04），临界值为11.45 ml/kg/min，敏感性为58.8%，特异性为81.8%。同样，VO2峰值的AUC为0.73（95% CI 0.548-0.901, p=0.01），临界值为19.15 ml/kg/min，敏感性为60.8%，特异性为81.8%（图1）。

**TPE高风险患者的分层**
根据ROC分析确定的临界值，将TPE患者分为高风险组和低风险组。高风险AT VO2组的严重并发症发生率更高（30.0% vs 6.3%，p=0.01），总体住院时间也显著更长（21.0天（IQR 20-24天）vs 19.5天（IQR 17-22天），p=0.04）。高风险VO2峰值组的严重并发症发生率也更高（31.0% vs 6.06%，p=0.01），总体住院时间也显著更长（21.5天（IQR 19-29天）vs 21.0天（IQR 17-22天），p=0.04）。

**基于AT VO2的TPE术后结果**
- 高风险组（AT≤ 11.45 ml/kg/min, n=30）：并发症53.3%，严重并发症30.0%；院内死亡率3.3%；平均住院时间21.0天（IQR 20-24天）。
- 低风险组（AT>11.45 ml/kg/min, n=32）：并发症37.5%，严重并发症37.5%；院内死亡率3.3%；平均住院时间19.5天（IQR 17-22天）。

**基于VO2峰值的TPE术后结果**
- 高风险组（VO2峰值≤ 19.15 ml/kg/min, n=29）：并发症51.7%，严重并发症31.0%；院内死亡率3.4%；平均住院时间21.5天（IQR 19-28天）。
- 低风险组（VO2峰值> 19.15 ml/kg/min, n=33）：并发症39.4%，严重并发症31.0%；院内死亡率3.4%；平均住院时间21.0天（IQR 17-22天）。

**讨论**
除了TME手术外，特别是TPE手术是一种高并发症风险的手术，该手术包括泌尿生殖器官的整块切除和会阴重建。bTME后的恢复期可能会延长，患者通常需要入住重症监护病房。并发症的发生进一步增加了术后并发症和死亡的风险。本研究结果表明，在整个bTME手术队列中，CPET参数AT VO2和VO2峰值与术后并发症无关。然而，在TPE患者亚组中，这些参数与更高的严重并发症风险和统计上更长的总体住院时间相关，这提示了一个需要在大规模前瞻性研究中进一步探索的假设。

现有文献表明，CPET在预测术后并发症方面的作用与我们的研究结果一致。Moran等人的系统评价发现某些类型的手术中CPET参数与住院时间和并发症相关。Steffens等人的荟萃分析指出，CPET参数有助于预测术后结果。术前CPET与并发症之间的关系可以通过更好的生理状态来解释，即提高身体应对手术和术后恢复期的能力。在我们的研究中，这种关联仅在TPE患者中观察到，而不在整个bTME队列中。这可能部分归因于bTME队列中严重的并发症发生率较低，使得难以评估其与CPET参数的关联。此外，大多数严重并发症发生在TPE亚组中。TPE是研究队列中侵入性最大的手术，涉及直肠和泌尿生殖器官的多器官切除，因此术后并发症的风险较高。因此，心肺储备可能在患者的恢复中起重要作用。术后并发症对患者和医疗机构都有负面影响，表现为住院时间延长和总体成本增加。使用CPET识别高风险患者可以确保他们得到适当的监测，并可能减少高侵入性手术后的并发症。

较低的VO2峰值和AT VO2都与更高的TPE并发症相关。我们的研究中，AT VO2的临界值为11.45 ml/kg/min，VO2峰值的临界值为19.15 ml/kg/min，这些临界值略高于之前报告的9.9 ml/kg/min和15.2 ml/kg/min。然而，现有文献中的CPET参数临界值主要基于接受常规结直肠切除术的临床队列，与我们研究的TPE亚组不同。因此，我们队列中观察到的较高临界值可能反映了谱效应，因为我们的研究人群包含了更复杂的手术病例。我们的结果强调了在利用CPET进行风险分层时采取全面方法的重要性。应全面解释数据，包括VO2峰值和AT VO2在内的其他CPET参数。Nawoor-Quinn等人设计了一种机构级别的风险指数评分方法，结合多个CPET参数和其他患者特征来预测并发症，其敏感性为74.2%，特异性为78.1%，能够准确预测术后并发症高风险患者。

**结论**
这是首次临床研究CPET参数与bTME手术患者术后结果之间的关联。此外，这也是首次临床研究探讨AT VO2和VO2峰值阈值与TPE患者严重并发症发生率及统计上更长的住院时间之间的关联。我们的研究队列在一家高容量专科癌症中心进行，临床经验丰富的医疗团队使得并发症发生率较低，特别是需要再次干预的并发症。因此，要检测整个bTME队列组间的显著差异，需要更大的样本量。我们的bTME队列中严重并发症发生率为12.1%，而其他中心的报告率为高达39%。此外，我们的队列中有些患者的AT VO2低至7 ml/kg/min，而常用的高风险临界值<11 ml/kg/min。这些因素可能影响我们结果的普遍性。

本研究的局限性包括回顾性研究性质、样本量较小以及单中心研究。TME手术本身具有异质性，因为手术设计是根据肿瘤在盆腔中的具体结构定制的。因此，bTME队列包括了多种手术类型（如TPE、ELAPE、多器官切除）。尽管进行了TPE患者的亚组分析以减少混杂偏倚，但仍在同一数据集中生成和测试了ROC临界值，这可能导致过拟合和乐观偏差。分析主要是单变量的，样本量较小，限制了结果的稳健性和普遍性。由于结果事件数量较少，特别是在TPE亚组中，未能进行多变量分析，这可能导致模型过拟合和估计不准确。本研究旨在探索CPET参数的区分性能，因此结果应谨慎解释并在更大样本量中验证。

根据CPET识别的高风险患者被转诊到适当的服务部门，如心脏病科或进行术前康复，以优化他们的状况。这表明术前CPET与术后结果之间的直接关联难以明确。由于基于CPET排除某些患者，导致无法获取他们的术后数据，因此难以了解他们的纳入会对并发症率产生何种影响。这凸显了需要进一步的前瞻性研究来确定使用CPET进行患者选择的适当性。

**对临床实践和未来研究的启示**
本研究提出了术前CPET参数与TPE术后结果之间关联的假设。通过CPET识别高风险患者可以提前进行适当的转诊和优化。年龄不应是唯一根据术前风险分层患者的因素，需要使用能够反映实际心肺状态的客观工具，如CPET，以提高优化效果。这可能包括心脏病学评估心脏功能或进行术前康复以提高运动能力。本研究中的一些患者最初被认为不适合进行bTME手术。然而，经过康复训练后，患者的CPET参数有所改善，使他们成为合适的候选对象。对这一患者亚组的分析可以更清楚地界定康复训练的作用及其对术后结果的影响。由于CPET是评估生理状况的金标准方法，未来可以进一步探讨的一个方面是患者在接受大规模癌症手术后功能是否能够恢复到基线水平。在术后定期进行前瞻性CPET检查将有助于比较术前和术后的表现，从而判断患者在接受如TPE（肿瘤切除术）等手术后的功能是否能够恢复到基线水平。所有这些方向都应在大规模的前瞻性观察性研究中得到验证，以进一步明确接受复杂手术患者的阈值和优化点，这些手术往往是对患者实施根治性治疗的最后机会。

**结论**
CPET参数中的VO2和VO2 Peak与接受TPE手术患者的围手术期发病率存在一定的关联，但与整个bTME（腹部肿瘤切除术）患者群体的发病率关联较弱。这一研究提出了一个假设：通过适当选择和预先优化的患者，可以实现最佳的治疗效果。我们的工作为CPET的实用性和其预测的结果指标提供了更多证据。未来的前瞻性研究可以利用CPET对患者进行风险分层，以探讨康复训练对发病率和长期肿瘤治疗结果的影响。

**利益冲突声明**
作者声明不存在任何利益冲突。

**资金来源**
所有作者均无需要披露的资金来源。

**数据可用性声明**
所有数据均可根据合理要求提供。

**伦理批准**
本研究是对现有临床数据的回顾性分析，已获得The Royal Marsen Hospital NHS Trust当地机构审查委员会的伦理批准，该研究被归类为现有实践的服务评估（参考编号SE443）。

**作者贡献声明**
Muhammad Aman Beg：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、研究、数据分析
Maximos Frountzas：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、研究、数据分析
Alexander Oliver：撰写——审阅与编辑、方法学、研究、数据分析
Nico-Karlo Plete：撰写——审阅与编辑、研究、数据分析
Ali-Reza Akhbari：撰写——审阅与编辑、研究、数据分析
Shahnawaz Rasheed：撰写——审阅与编辑、监督、数据分析
Christos Kontovounisios：撰写——审阅与编辑、监督、方法学
Paris Tekkis：撰写——审阅与编辑、监督、方法学
Shengyang Qiu：撰写——审阅与编辑、验证、监督、概念化