《Toxicology and Applied Pharmacology》：Diacerein protects against thioacetamide-induced acute liver injury via modulating HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway
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拉德瓦·M.E.L. 雷德尼 | 穆罕默德·M. 萨马哈 | 达莉亚·H. 埃尔-卡谢夫曼苏拉大学药学院药理学与毒理学系，埃及曼苏拉 35516摘要急性肝损伤（ALI）是一种严重的疾病，可能发生在有或没有既往肝病史的人群中。在本实验中，使用硫代乙酰胺（TAA）来诱导急性肝损伤。实
拉德瓦·M.E.L. 雷德尼 | 穆罕默德·M. 萨马哈 | 达莉亚·H. 埃尔-卡谢夫
曼苏拉大学药学院药理学与毒理学系，埃及曼苏拉 35516
摘要
急性肝损伤（ALI）是一种严重的疾病，可能发生在有或没有既往肝病史的人群中。在本实验中，使用硫代乙酰胺（TAA）来诱导急性肝损伤。实验设计使用了48只成年雄性Sprague-Dawley大鼠，这些大鼠被随机分为六组（每组8只）。对照组未接受任何处理；TAA组接受了一次500 mg/kg剂量的TAA腹腔注射；Dia 100组每天口服一次100 mg/kg的迪卡瑞因（diacerein），连续六天。对于治疗组，在给予TAA之前，大鼠接受了六天的预处理；NAC + TAA组首先口服N-乙酰半胱氨酸（50 mg/kg），然后在第6天接受一次500 mg/kg的TAA腹腔注射；Dia 50 + TAA组连续六天每天口服迪卡瑞因（50 mg/kg），第6天再接受TAA注射。TAA注射24小时后，所有大鼠都被安乐死。收集血液样本进行血清分离，并获取肝脏组织以评估生化参数。与TAA组相比，迪卡瑞因的预处理显示出了保护肝脏的作用，表现为肝酶ALT、AST、ALP、GGT显著降低（p ≤ 0.05），同时血清白蛋白水平显著升高（p ≤ 0.05），并且肝脏结构也得到了改善。迪卡瑞因还表现出抗氧化特性，表现为MDA含量显著下降（p ≤ 0.05）和GSH水平显著上升（p ≤ 0.05）。此外，迪卡瑞因通过下调HMGB1/TLR4/MYD88/NF-κB信号通路显著减少了炎症。总体而言，迪卡瑞因可能是治疗急性肝损伤的潜在候选药物，但需要进一步的临床研究来证实这一观点。
引言
肝脏在解毒、代谢和免疫功能中起着重要作用，但可能会受到药物和医疗治疗的影响而受损。药物相关的肝毒性从剂量相关的毒性到急性肝衰竭甚至致癌都有可能。急性肝损伤（ALI）尤其危险，因为它发病突然。普遍认为，如外源物质和环境污染物等有毒物质在代谢过程中会产生活性中间体，从而引发氧化应激、细胞损伤和信号通路紊乱（Kira等人，2024年）。
硫代乙酰胺（TAA）是一种杀菌剂，在工业上用作硫供体。作为一种经典的肝毒性物质，它会引起氧化应激和炎症，导致血浆转氨酶升高，这是导致肝损伤的关键步骤。TAA通过氧化生物活化代谢为其亚砜（TASO）和最终具有化学活性的二氧化物（TASO2），后者与蛋白质和脂质反应，引发全身性氧化应激（Ezhilarasan，2023年）。据报道，在动物模型中，TAA的使用会导致脂质过氧化、活性氧（ROS）生成以及核因子κB（NF-κB）活性增加，进而激活促炎细胞因子（El-Kashef和Serrya，2019年）。
高迁移率蛋白1（HMGB1）被认为参与了肝脏疾病中的炎症反应。HMGB1可触发多种受体，包括Toll样受体（TLRs）2、4和9。TLRs参与了HMGB1的信号通路。TLR4激活NF-κB通路，进而导致多种免疫和炎症分子的表达，这些分子对于HMGB1产生促炎细胞因子及器官损伤是必要的。先前的研究表明，HMGB1在缺血-再灌注（I/R）损伤、败血症引起的肝损伤等急性肝病中起关键作用，并且会导致小鼠模型中的血小板减少（Abdelmageed和Abdelrahman，2023年）。
迪卡瑞因属于蒽醌类化合物，其活性代谢物为雷茵（亦称山柰酸），具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤特性。它被用于治疗骨关节炎。已有研究表明，迪卡瑞因可以在不同的大鼠模型中减轻炎症，例如糖尿病（Samaha等人，2022年）和腺嘌呤诱导的慢性肾病（Samaha等人，2023年）。
越来越多的证据表明迪卡瑞因具有潜在的肝脏保护作用。先前的研究显示，迪卡瑞因通过减少氧化应激、炎症和肝细胞凋亡来减轻对乙酰氨基酚（APAP）引起的肝损伤。例如，迪卡瑞因通过抑制JNK信号通路和氧化应激显著减轻了肝损伤（Wang等人，2022年）。此外，还有报道称迪卡瑞因通过调节NLRP3/caspase-1/IL-1β通路来减轻APAP引起的肝毒性（Elshal和Abdelmageed，2022年）。其他实验结果也表明，迪卡瑞因通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路和改善氧化应激参数发挥肝脏保护作用（Moustafa等人，2025年）。
本研究旨在探讨迪卡瑞因对TAA诱导的急性肝毒性的潜在保护作用，特别关注其抗氧化和抗炎特性。尽管先前的研究已经证明了迪卡瑞因在不同实验模型中的保护效果，但其具体机制尚未完全明确。因此，本研究旨在进一步阐明迪卡瑞因在TAA诱导的肝损伤中的保护作用所涉及的分子途径。
部分摘录
动物
实验中使用了48只体重约为200±20克的成年雄性Sprague-Dawley大鼠，这些大鼠来自位于埃及开罗的“埃及生物制品和疫苗组织”。在整个实验过程中，动物的饲养条件保持一致，处理方式遵循了曼苏拉大学“动物护理和使用委员会”制定的指南（MU-ACUC (PHARM.MS.13.03.9)）。
迪卡瑞因对肝功能生物标志物和肝重量的影响
与正常大鼠相比，TAA的给药使ALT、AST、ALP和GGT的活性分别增加了约40倍、27倍、6倍和24倍。口服NAC后，ALT、AST、ALP和GGT的活性分别降低了约97%、95%、83%和93%。低剂量迪卡瑞因的预处理使ALT、AST、ALP和GGT的活性分别降低了约61%、32%、7%和18%。
讨论
本研究探讨了迪卡瑞因对硫代乙酰胺（TAA）诱导的急性肝损伤的保护作用。TAA是一种广泛用于诱导实验性肝损伤的公认的肝毒性物质。在本研究中，单次剂量TAA（500 mg/kg）成功诱导了肝毒性，这与先前的研究结果一致（El-Kashef等人，2024年）。急性肝损伤的发病机制与氧化应激和炎症密切相关（Allameh等人，2023年）。
我们的
研究局限性
尽管研究结果令人鼓舞，但仍存在一些局限性：首先，实验持续时间相对较短，可能无法反映慢性或进行性肝损伤的情况；其次，迪卡瑞因是以预防性方式给予的，未能完全展示其治疗效果；最后，缺乏药代动力学数据限制了确认其在人体中的治疗适用性的能力。
作者贡献声明
拉德瓦·M.E.L. 雷德尼：撰写——初稿、验证、资源准备、方法设计、资金申请、数据分析。穆罕默德·M. 萨马哈：撰写——审稿与编辑、数据可视化、监督、方法设计、数据管理、概念构思。达莉亚·H. 埃尔-卡谢夫：撰写——审稿与编辑、数据可视化、监督、项目管理、数据分析、概念构思。
资金
该研究项目由埃及曼苏拉大学研究生院和研究部门资助，资助编号为MU-Phar-23-43。
致谢
作者感谢埃及曼苏拉大学牙科学院口腔病理学助理教授奥萨马·A·埃尔卡什蒂博士在免疫组化和组织学分析方面提供的宝贵帮助。
