《Translational Oncology》：Multimodal strategies for diagnosing and treating thyroid cancer: Advances in basic and clinical research
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乳头状甲状腺癌（Papillary thyroid carcinoma, PTC）是最常见的甲状腺癌类型，其发病率近期呈上升趋势。尽管PTC的5年生存率保持稳定，但甲状腺髓样癌（Medullary thyroid carcinoma, MTC）和高度侵袭性、罕
乳头状甲状腺癌（Papillary thyroid carcinoma, PTC）是最常见的甲状腺癌类型，其发病率近期呈上升趋势。尽管PTC的5年生存率保持稳定，但甲状腺髓样癌（Medullary thyroid carcinoma, MTC）和高度侵袭性、罕见的间变性甲状腺癌（Anaplastic thyroid carcinoma, ATC）预后较差，凸显了对改进风险评估的需求。此外，目前针对MTC和ATC尚无有效疗法，强调开发个性化治疗的紧迫性。在此背景下，创建更精确的诊断和治疗方法至关重要。本综述重点介绍了甲状腺癌创新诊断和治疗技术的最新进展，并将其与传统方法进行了比较。特别关注了将各种放射性核素与正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）相结合如何促进创新的诊断和治疗解决方案。综述还探讨了用于早期肿瘤检测和实时治疗引导的光学成像，以及纳米技术在将光转化为热和自由基方面的作用——推动了医学和纳米材料科学的进步。此外，讨论了基于RNA的疗法作为一种有前景的新兴方法，拓宽了甲状腺癌患者的治疗选择。另外，综述介绍了术中荧光导航技术，该技术可减少手术并发症并有效整合诊断与治疗。
分子成像技术
基于放射性核素的PET-CT成像
功能成像在临床实践中发挥着至关重要的作用，特别是在甲状腺癌的诊断和定位中。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）融合成像结合了详细的解剖和功能数据，并进行了图像衰减校正，允许精确检测甲状腺肿瘤和转移灶。使用小剂量131I或12?I的全身扫描（WBS）用于在甲状腺癌手术后评估131I治疗前的碘摄取情况。此外，氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（1?F-FDG PET/CT）对于评估甲状腺癌的扩散、预测患者预后以及检测放射性碘（RAI）抵抗的甲状腺癌至关重要。近年来，随着放射性药物载体研究的深入，多模态成像在诊断中越来越受欢迎。虽然一些放射性核素（如碘和镭）天然靶向特定器官，但大多数需要专门的载体才能到达疾病部位进行成像和治疗。这些载体可设计为靶向肿瘤细胞、肿瘤微环境（TME）或在肿瘤中高表达的蛋白质。例如，靶向生长抑素受体（SSTR）的肽受体放射性核素治疗（PRRT）和放射性形式的L-3,4-二羟基苯丙氨酸（1?F-DOPA）在成像和治疗RAI抵抗（RAI-R）的分化型甲状腺癌（DTC）和MTC方面显示出成功。此外，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性药物目前处于I期和II期临床试验中。其他正在研究的转运体包括C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）、胆囊收缩素-2受体（CCK2R）和前列腺特异性膜抗原（PSMA），均处于不同的临床研究阶段。放射性同位素释放伽马（γ）射线、正电子（β?）、阿尔法（α）和贝塔（β?）粒子。例如，???Tc发射γ射线用于SPECT成像，而1?F发射正电子用于PET扫描。各种同位素被用于甲状腺癌的诊断和治疗。例如，12?I PET有助于分化型甲状腺癌（DTC）的分期和剂量计划，而1?F-FDG PET/CT有助于高危DTC的分期并评估低分化或未分化甲状腺癌。所有这些制剂共享一个共同的结构——由配体、连接子或螯合剂和放射性药物组成，并根据放射性药物分为三类：（a）用于成像和治疗的相同同位素（例如用于初始成像的低剂量同位素如1??Lu和131I，随后进行高剂量治疗）；（b）具有相同中子数但不同数量的中子（例如用于PET的??Y，用于治疗??Y）；以及（c）用于诊断和治疗的不同同位素（例如用于成像的??Ga，用于治疗1??Lu）。与化疗药物不同，放射性疗法通过在肿瘤组织或TME中的邻近细胞中引起DNA损伤（如单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB））来远程靶向肿瘤细胞。β粒子在穿过物质时会损失能量，需要在靶组织中高浓度积累才能进行有效治疗。与α粒子相比，β粒子对表达靶受体的正常组织造成的损伤较小，这解释了它们更广泛的临床应用。因此，功能成像在甲状腺癌的管理中至关重要。PET-CT，特别是FDG-PET/CT，是评估肿瘤扩散、预后和RAI抵抗病例以及分期高风险或低分化癌症的首选方法。SPECT融合成像允许精确定位，全身扫描评估碘摄取。多模态成像的最新进展采用靶向载体（如SSTR和FAP）递送放射性核素。这些放射性药物通常具有相似的设计，可分为四大类。其主要治疗作用涉及诱导DNA损伤，β粒子目前在临床实践中比α粒子更为普遍。
I131, I12?, I123和NIS
溶质载体（SLC）转运蛋白家族在将小分子（包括激素、药物、神经递质和营养物质）跨细胞膜转运中起着至关重要的作用。人类基因组包含超过400个SLC成员，包括葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和钠碘同向转运体（NIS），其中NIS是最著名的。NIS仅在甲状腺组织中发现，并能将物质（无论是内源性还是外源性）浓缩到细胞中。需要更多营养的肿瘤通常表现出增加的摄取转运体水平，这有助于诊断和鉴别诊断。自20世纪40年代以来，碘131一直被用于治疗甲状腺癌，标志着它成为首个针对DTC和正常甲状腺组织中NIS的实际诊疗一体化（theranostic）药物。NIS利用跨膜钠浓度梯度驱动，将钠离子和碘离子转运到细胞内。其在甲状腺滤泡细胞中的活性和表达主要受促甲状腺激素（TSH）通过cAMP途径的调节。此外，难治性放射性碘（RAI）抵抗的DTC预后不良，主要是由于MAPK/PI3K等核心信号通路的激活，以及在表观遗传沉默和microRNA调控等多个水平上共同抑制甲状腺特异性基因网络——特别是NIS，最终导致NIS表达和/或功能（膜定位）的丧失。70多年来，I-131主要用于DTC的诊断。随着技术的进步，I-123、I-124和I-131已成为伽马扫描的常用手段。然而，使用I-131的β能量诊断DTC会带来放射性毒性风险。I-124 PET/CT具有4.2天的半衰期、高空间分辨率以及对病灶剂量测定的效用等优点，但I-123和I-124都需要回旋加速器生产，这既昂贵又不易普及。因此，正在开发通过NIS靶向DTC的新型成像剂。???Tc氰铁酸盐产生140 keV的γ射线——这是伽马成像的理想能量——且没有β射线，具有成本效益，使其适用于临床使用。其特征使???Tc氰铁酸盐成为常规成像中的常用试剂。最近，1?F标记的氟硼酸盐已被合成并被鉴定为特异性NIS底物；它仍在开发中。由于放射性碘相关的辐射毒性和生产困难，开发具有改善物理特性和临床潜力的新型NIS靶向成像剂（如???Tc氰铁酸盐和1?F-四氟硼酸盐）变得越来越重要。在临床实践中，I-131（碘-131）区分良恶性甲状腺肿瘤的核心原理在于正常甲状腺细胞和癌细胞摄取碘的能力存在显著差异。正常甲状腺细胞从血液中主动摄取碘以合成激素，而这种能力在恶性肿瘤中降低或消失。因此，结节处的放射性低于周围正常组织或完全消失，被称为凉结节或冷结节。总之，结节越冷，恶性的可能性越大。
葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和1?F-FDG肿瘤成像
GLUT1是一种低氧反应性转运蛋白，促进葡萄糖、甘露糖、半乳糖、氨基葡萄糖和其他己糖的单向转运。然而，葡萄糖是主要的底物。GLUT1几乎在所有组织中都有表达，其高表达常见于具有高细胞葡萄糖代谢的组织中。在正常组织中，GLUT1的最高表达见于红细胞和构成血脑屏障的内皮细胞。20世纪20年代，Warburg及其同事观察到肿瘤比正常组织吸收更多的葡萄糖。此外，与通过葡萄糖氧化磷酸化产生能量的正常细胞不同，大多数癌细胞通过葡萄糖发酵产生乳酸。这种现象被称为“Warburg效应”，并构成了开发放射性葡萄糖类似物（如1?F-氟脱氧葡萄糖（1?F-FDG））作为癌症成像剂的基础。1?F-FDG PET用于分期的原理是，较高的葡萄糖摄取通常表明肿瘤更大或更具侵袭性，高级别肿瘤通常以过量的葡萄糖摄取来支持其生长。因此，病变周围较高的FDG信号与癌症的晚期分期相关。如图所示，（a-c），结合PET/CT扫描，1?F-FDG PET可以非侵入性地确定肿瘤位置和代谢并辅助分期。目前，1?F-FDG PET广泛用于诊断、分期和监测高危DTC、低分化、未分化甲状腺癌和MTC的治疗进展。对于摄碘性疾病，12?I PET是检测微小复发灶最敏感的方法。然而，成像碘抵抗复发性DTC主要依赖于1?F-FDG PET。研究表明，DTC的去分化可能导致NIS表达丧失和葡萄糖摄取增加。此外，葡萄糖摄取在炎症区域升高，这可能导致1?F-FDG相对较高的假阳性率。在临床实践中，1?F-FDG PET/CT也可作为RAI治疗反应的预后指标，这对转移性DTC患者具有重要意义。高1?F-FDG摄取作为一个独立的不良预后因素，并对总生存期产生负面影响。此外，CT已与1?F-FDG PET结合以增强成像，但1?F-FDG PET在临床上仍主要用于确认新的病变发现、检测旧病灶的转移以及现有病灶的分期。总之，GLUT1是一种广泛表达的葡萄糖转运蛋白，与肿瘤的Warburg效应高度相关，并构成了1?F-FDG PET成像的基础。这项技术通过增加的葡萄糖摄取反映肿瘤侵袭性，已成为诊断、分期和监测高危、低分化、未分化甲状腺癌和MTC的关键工具。它对碘抵抗复发性DTC特别有价值，也可以作为RAI治疗反应的独立不良预后指标。然而，在解释可能由炎症引起的假阳性结果时应谨慎。
生长抑素受体（SSTR）和肽受体放射性核素治疗（PRRT）
SSTR是由七个跨膜G蛋白偶联受体组成的家族，包含五个不同的亚型：SSTR 1、2、3、4和5。它们存在于超过70%的神经内分泌肿瘤（NET）和甲状腺细胞的细胞膜上，可以介导外部物质的内吞作用进入细胞。通常，髓样癌起源于甲状腺NET，SSTR2高表达，而正常甲状腺细胞通常不表达它。因此，靶向SSTA的分子成像是诊断髓样癌原发病灶、定位淋巴结转移和远处转移的首选方法。天然生长抑素会被酶迅速分解，导致静脉注射后半衰期极短（不到3分钟）。为了解决这个问题，已经开发了各种生长抑素类似物以延长其生物活性，其中奥曲肽是一个关键的例子，其半衰期为2小时，对SSTR2具有高亲和力。奥曲肽（TATE）是通过将奥曲肽的末端醇氧化为羧基（COOH）而产生的，这增强了其对SSTR2的亲和力。此外，目前正在努力通过反转八肽的第一个和第二个残基的构型来开发SSTR抑制剂。与不能内化的传统SSTR激动剂不同，SSTR拮抗剂对受体结合位点具有比激动剂更高的亲和力。??Ga与各种药剂（如DOTA）螯合并连接到SSA上，形成放射性的靶向核诊断剂。Binse等人评估了??Ga-DOTATOC PET/CT在15名血清甲状腺球蛋白水平升高且有害碘和1?F-FDG PET/CT结果的DTC患者中的诊断有效性。在所有DTC患者（3/3）和单个ATC患者中均检测到??Ga-DOTATOC。此外，吸收??Ga-DOTATOC的肿瘤的血清Tg水平显示出更高的趋势。研究表明，??Ga-DOTATATE对MTC的诊断效能低于1?F-DOPA，但其诊断和治疗潜力使其成为一种有前途的选择。并且需要更多的临床试验来验证其诊断和治疗的准确性和有效性。此外，其治疗功能通过改变放射性标记来实现，利用靶向Lu 177和??Y标记的生长抑素（SSA）破坏SSTR高水平患者的肿瘤细胞，称为PRRT。PRRT作为一种靶向治疗，因能选择性靶向肿瘤细胞同时保护健康组织，与传统放疗和化疗相比副作用更少、疗效更个体化而受到关注。与作用于细胞信号转导水平的靶向治疗不同，PRRT不依赖特定的信号通路。它通过利用放射性核素释放的β射线直接诱导DNA损伤。它通常涉及由三部分组成的放射性生长抑素类似物：合成类似物如奥曲肽或Tyr 3-奥曲肽、螯合剂如DTPA或DOTA，以及放射性核素如1??Lu和??Y。Qingxing Liu等人研究了28名患有进展性、生长抑素受体阳性MTC的患者，他们在2003年9月至2019年6月期间接受了使用1??Lu或??Y的PRRT治疗。通过RECIST 1.1和分子成像（欧洲癌症研究与治疗组织）评估反应。Kaplan-Meier分析用于确定治疗开始时的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），Cox回归确定与这些结果相关的因素。结果显示，经过77个周期后，疾病控制率为56%，治疗后3-4个月部分缓解率为12%，疾病稳定率为44%。中位OS和PFS分别为63.7个月和10.1个月，超过了典型的生存预期。另一项临床试验评估了PRRT对生长抑素受体阳性转移性MTC患者的治疗效果和结局。结果表明，降钙素倍增时间（CtnDT）超过24小时的患者在PRRT治疗后可获得更好的缓解，提示其作为一种针对特定人群的有前途的治疗方法。一项荟萃分析评估了PRRT对分化型甲状腺癌的治疗效果和预后。结论表明PRRT具有良好的治疗效果，客观缓解率（ORR）为11.48%-24.52%，疾病控制率（DCR）为61.47%-67.26%。它是治疗MTC和DTC的一种潜在且安全的策略。PRRT用于甲状腺癌的靶向治疗是一个快速发展的领域。然而，PRRT在甲状腺癌领域相对较新，在优化成像技术和剂量测定研究方面还需要进一步探索。此外，需要更多的临床试验来实现临床转化。
FAP和FAPI肿瘤成像
TME是一个复杂的系统，包含细胞外基质（ECM）、免疫细胞、成纤维细胞、祖细胞、内皮细胞和信号分子，在肿瘤发展中至关重要。肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）是上皮癌细胞周围结缔组织的主要成分，约占恶性结缔组织的90%。它们通过分泌免疫抑制因子和介质促进肿瘤生长、迁移、免疫逃逸以及对放疗和化疗的抵抗。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种170 kDa的DPP4家族成员，作为一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，通常形成同源二聚体。FAP在大多数CAFs上高表达，作为恶性肿瘤的特异性标志物。它参与酶调节和信号转导，在各种肿瘤中显示高表达，而在健康组织中水平较低。因此，注射放射性标记的FAPI后，这种示踪剂会特异性地结合到恶性TME中极其丰富的CAFs表面的FAP上，FAPI成像通常显示出极高的摄取量。因此，FAP抑制剂（FAPI）被广泛研究作为诊断和治疗靶点，特别是通过放射性标记进行PET/CT的癌症诊断和淋巴结转移分期。最近，一种用??Ga和1?F FAPI标记的放射性药物诊断剂已成为一种有前途的标志物，为功能性肿瘤成像提供了有效的替代方案。一项研究表明，??Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT可有效检测87.5%的RAIR-DTC患者的淋巴结和远处转移。另一项最新研究比较了??Ga-FAPI-04和1?F-FDG PET/CT在甲状腺癌淋巴结转移中的诊断价值。结果显示，在检测PTC的原发病灶和LNM方面，??Ga-FAPI-04和1?F-FDG之间没有显著差异，但??Ga-FAPI-04在头颈部肿瘤诊断中可能具有潜在优势。然而，由于实验是在少量人群中进行的，其有效性仍需进一步验证。另一项研究比较了??Ga-FAPI-04和1?F-FDG PET/CT在77名个体中原发头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的初始分期和复发检测中的表现。结果表明，1?F-FDG和??Ga-FAPI-04 PET/CT对原发肿瘤（100%）和复发（62.5%）的检测效率相当。然而，??Ga-FAPI-04 PET/CT在术前分期评估中表现出更高的特异性和准确性。在随访方面，??Ga-FAPI-04与1?F-FDG相当，证明??Ga-FAPI-04 PET-CT是一种很有前途的判断转移和监测治疗反应的成像模式。目前，基于放射性同位素1??Lu的放射性药物，如1??Lu-DOTATOC (SA. FAPI)2、1??Lu-DOTAGA.Glu.(FAPI)2和1??Lu-FAPi-46也被研究用于治疗目的。此外，系统评价表明FAPI-PET CT对转移灶具有更敏感的检出率。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）及PSMA成像配体
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种II型跨膜糖蛋白受体，在超过90%的前列腺癌细胞中过表达，是前列腺癌放射性核素诊断和治疗的基础。然而，PSMA也存在于许多其他肿瘤的血管生成中，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌。临床前研究表明，PSMA可能通过降解细胞外基质和参与整合素信号转导来协助癌症相关的血管生成。当恶性肿瘤新生血管内皮细胞高表达PSMA，而正常组织中不表达PSMA时，注射放射性核素标记的PSMA配体将特异性地结合到新生血管内皮细胞表面的PSMA上。因此，恶性程度越高，血管生成越活跃，PSMA成像就越明显。大多数临床研究调查了使用??Ga标记的PSMA配体（如??Ga-PSMA-11或1?F-PSMA-1007）或抗体通过PET成像的情况。因为配体表现出更好的结合特性和药代动力学——得益于比抗体更快的清除率和更低的骨髓毒性——它们目前是前列腺癌患者PSMA诊断和治疗的主要焦点。Bychkov等人招募了267名患者，他们发现与正常甲状腺组织相比，PSMA在DTC的血管生成中过表达。病例系列表明，PSMA靶向配体可能在具有高血清甲状腺球蛋白（Tg）、阴性131I闪烁扫描和1?F-FDG-PET的患者中显示出摄取。与标准治疗相比，有强有力的证据表明肿瘤消退，包括前列腺特异性抗原（PSA）下降、肿瘤缩小、疼痛缓解以及影像学研究显示的延长无进展生存期和总生存期。De Vries等人使用??Ga-PSMA PET/CT评估了5名RAI难治性甲状腺癌患者，以筛选适合1??Lu-PSMA-617靶向治疗的患者。结果显示，??Ga-PSMA PET/CT比1?FDG PET/CT检测到更多的病灶，并成功筛选出部分患者。然而，接受治疗的2名患者中只有1名实现了短暂的partial response。总之，PSMA靶向技术在诊断方面具有优势，可以有效筛选潜在的治疗对象，但其相应的治疗效果仍不尽人意，需要进一步研究和验证。PSMA配体在未来甲状腺癌研究中的可能作用可能会被更好地定义。I-131成像为检测DTC转移提供了高特异性，并兼具诊断和治疗功能，使其成为DTC术后转移切除的首选方法。然而，由于其依赖于NIS表达，在低分化或未分化癌症中有效性显著下降。SSTR成像因其诊疗一体化的潜力而受到关注，但其有限的适应症和不确定的疗效意味着它在甲状腺癌治疗中仍处于发展阶段。1?F-FDG PET-CT对于评估低分化转移有用，特别是对于Tg升高但131I扫描阴性的病例。然而，它容易产生假阳性，并且对于高NIS表达的分化良好DTC，其敏感性低于I-131。PSMA成像主要用于前列腺癌，意外地显示甲状腺癌转移中存在PSMA表达，为碘难治性DTC提供了新的诊断选择，未来也具有靶向治疗的前景。FAPI PET-CT靶向TME，目前仍处于探索阶段，正在进行临床数据收集。与新型放射性核素成像相比，超声和CT等传统技术广泛用于甲状腺结节筛查和术前解剖评估。然而，它们在功能成像、分子靶向和诊疗一体化方面具有明显的局限性。超声可以实时显示结节的形态、边界和血流并引导穿刺，但它无法提供代谢或受体水平的信息。CT清晰地显示颈部结构，适合术前分期，但也缺乏分子特异性，评估微转移的能力有限。新型放射性核素成像的核心优势在于将诊断从解剖结构提升到分子功能水平，并实现诊疗一体化。I-131成像是诊疗一体化的经典代表，单次给药即可完成成像和放射性碘治疗。SSTR成像在甲状腺髓样癌中具有诊断和治疗双重潜力，允许同一靶点在定位病灶的同时实现内照射治疗。PSMA成像也具有实现诊疗一体化方法的 prospect。如果成像呈阳性，随后可采用1??Lu-PSMA放射性配体治疗，为耐药患者开辟新路径。尽管FAPI PET-CT目前主要用于诊断，但其靶向TME的特性也正朝着治疗方向延伸，有望在未来形成新的诊疗体系。总体而言，传统成像方法在解剖定位和易用性方面提供了益处。然而，先进的分子成像技术以特定分子为靶点并结合诊断和治疗功能，在准确的疾病分期、预测治疗反应和指导个性化治疗方面提供了显著优势。放射性碘作为一种成熟且广泛使用的放射性核素，其检查和治疗的成本相对可控，可行性较高。目前美国甲状腺协会（ATA）已将高危患者术后放射性碘治疗纳入指南。1?F-FDG PET-CT由于其高昂的价格，仅在大型医院和癌症中心可用。生长抑素受体成像、PSMA成像和FAPI PET-CT由于其高成本和低可行性，难以被广泛采用。后两者仍处于研究和探索阶段。总体而言，甲状腺癌成像已从对I-131的独家依赖转向多靶点、协同的方法。未来的研究需要确认新示踪剂的临床效用，并开发基于分子谱的个性化成像策略，最终实现风险分层和精准治疗。
光学成像和荧光引导手术
PET-CT使用正电子标记的配体（如??Ga-PSMA）对甲状腺癌进行详细分子成像，并利用β放射性核素内照射（1??Lu）进行治疗。然而，其术中应用受到低空间分辨率、需要辐射安全措施和延迟治疗效果的限制。相比之下，光学成像（OI）具有高空间和时间分辨率、高灵敏度、优异的对比度、快速处理、非侵入性、设备简单和成本效益等优点。我们还观察到，基于分子成像的光学技术可以非侵入性地可视化和经常量化细胞和分子结构和过程，这对于早期癌症检测至关重要。这项技术允许临床医生和研究人员在不干扰或移除病变的情况下观察和分析疾病，并且可以与治疗相结合。此外，实时成像提供动态视觉，帮助跟踪患者的甲状腺癌发展和进展。技术包括荧光成像、光学相干断层扫描（OCT）和光声成像（PAI）等。
荧光成像
荧光成像是生物诊断和图像引导手术中的一项重要技术，与研究及临床应用相关。它涉及通过将荧光分子附着到特异性靶向肿瘤的 biomolecule 上来创建荧光探针。当探针到达并积聚在肿瘤中时，在外部光源激发下发出可见光，促进肿瘤检测、成像和诊断。为了增强成像深度，通常使用近红外（NIR）光。研究表明，第二光学窗口内的NIR光（如NIR-IIb，1500-1700 nm）对活体组织成像非常有效，由于能够深入穿透组织、减少光子散射和降低自发荧光，从而提供高空间和时间分辨率。虽然NIR-II提供目标的二维图像，但它缺乏详细的空间信息，这可能导致误判。为了克服这一点，一些研究开发了双模态或多模态平台，结合分子和解剖数据以实现更准确的诊断。2015年，Ning Chen及其同事使用Cy5.5结合的MnO纳米颗粒对胶质瘤进行双模态磁共振和近红外成像。他们的体内结果显示，PEG-Cy5.5-MnO纳米颗粒增强了MRI中的肿瘤对比度，全身NIR成像揭示了它们在胶质瘤区域的积聚。这促使人们研究这些探针是否可以适用于甲状腺癌。后来，通过用BSA生物矿化二氧化锰并连接Cy5.5，开发了一种pH响应的MR/NIRF纳米探针（MnO2@BSA-Cy5.5）。该纳米探针的弛豫速率和T1信号在酸性环境中被激活，能够对甲状腺肿瘤进行靶向成像，并获得优异的MR/NIRF结果。Deborah Fanfone及其团队通过将半乳糖凝集素-1靶向肽连接到超小型超顺磁性氧化铁颗粒（USPIO）或近红外染料（CF770）上，创造了新的探针。他们的实验证明，在检测甲状腺乳头状癌方面具有高灵敏度（75%）和特异性（100%）。然而，由于一些商业考虑和监管管辖问题，这些研究仅停留在实验室或临床前阶段。展望未来，研究重点在于开发更智能、响应式和易转换的探针，以探索由多模态成像指导的个性化治疗方案，推进甲状腺癌的临床诊断和治疗。
OCT
OCT是一种非侵入性成像方法，可产生样品的高分辨率三维图像。其分辨率为1至20μm，探测深度为2-3mm，提供详细的结构和深度信息。OCT利用低能量NIR光源，结合显微透镜、手持探头或内窥镜，用于常规评估。近红外光照射组织后，不同的微观结构（如细胞核、胶原纤维和
