异基因造血干细胞移植在X连锁高IgM综合征中的疗效：一项来自中国儿童血液病与肿瘤专业委员会（CCBMT）的多中心队列研究

《Transplantation and Cellular Therapy》：Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in X-linked Hyper IgM Syndrome: A Multicenter Chinese Cohort Study from CCBMT

　　

余宇|陈周|唐向锋|孙媛|刘蓉|熊浩|朱一平|钱晓文|窦颖|王平|王子琪|翟晓文|余杰|陈静

上海儿童医学中心血液与骨髓移植中心，上海交通大学医学院

摘要

X连锁高IgM综合征（XHIGM）是一种罕见的免疫缺陷疾病，异基因造血干细胞移植（HSCT）仍是唯一的治疗选择，但中国儿童的大型数据集非常有限。我们回顾性分析了2009年至2020年间在中国八家医疗机构接受异基因HSCT的71名经基因确认患有CD40L缺乏症的男孩。这些患者的中位移植年龄为3岁（范围0.6-17岁），其中74.6%在5岁之前接受了移植。供体类型包括非亲缘无关供体（42.3%）、非亲缘匹配供体（33.8%）、亲缘同胞供体（18.3%）和单倍基因相同供体（5.6%）。外周血是最主要的干细胞来源（67.6%），其次是脐带血（31.0%）。95.8%的患者接受了清髓性预处理。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为12天和14天。原发性移植物失败的发生率为5.6%。急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率为60.6%（其中III-IV级占11.3%），慢性GVHD的发生率为25.4%（非重度）。CMV和EBV-DNA血症的发生率分别为56.3%和39.4%；移植后淋巴增生性疾病的发生率为4.2%。其他并发症包括窦状血管阻塞综合征和出血性膀胱炎（各7.0%）。在最后一次随访时，有9名患者（12.1%）死亡，主要死于感染（8.5%）。在中位随访时间为7.8年的情况下，估计的10年总体生存率、无疾病生存率和无GVHD生存率分别为85.91%、64.79%和77.14%。年轻患者、体重较低的患者以及使用匹配良好的亲缘或非亲缘供体的患者的生存率更高。免疫重建表现为早期NK细胞恢复，并在一年内逐渐恢复T细胞和B细胞功能。这些数据支持HSCT是治疗XHIGM的有效长期疗法，并强调了早期治疗时机和最佳HLA配型的重要性。

引言

X连锁高IgM综合征（XHIGM）是一种由CD40LG基因突变引起的罕见且危及生命的原发性免疫缺陷疾病，导致活化T细胞上的CD40配体表达缺失或异常¹。CD40L缺乏会妨碍T细胞对B细胞的辅助作用，从而导致IgG和IgA水平降低，而IgM水平可能正常或升高^2,3。受影响的男孩通常在婴儿期或幼儿期出现反复的细菌性呼吸道感染、慢性腹泻以及机会性感染，如肺孢子菌肺炎⁴。中性粒细胞减少较为常见，如果不进行有效治疗，预后较差⁴。

支持性治疗包括定期静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和抗菌预防，可以减轻感染负担并延长生存期，但无法可靠地预防肝硬化、慢性肺病或恶性肿瘤等进展性并发症^1,5。历史数据显示，即使采用最佳的支持性护理，长期生存率也可能有限，许多幸存者仍存在显著的并发症^{4, 5, 6}。

异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前唯一确定的XHIGM治愈方法，它提供了能够恢复功能性CD40L表达并促进正常抗体产生的供体来源的免疫细胞^7,8。20世纪90年代和21世纪初的早期研究证明了HSCT的概念可行性，但长期生存率存在差异，尤其是在年龄较大或已有器官损伤的患者中^{9, 10, 11}。过去二十年里，由于供体选择、HLA分型、预处理方案和支持性护理措施的进步，治疗效果显著提高。EBMT、PIDTC和CIBMTR的大规模登记研究显示，近年来总体生存率超过75-85%，尤其是在5岁之前进行HSCT并使用完全HLA匹配供体的情况下¹²。包括非亲缘无关供体和单倍基因相同供体的替代供体策略，在使用现代移植物抗宿主病预防措施的情况下也取得了高成功率^13,14。对于肝功能受损的患者，越来越多地采用低强度预处理方案，既保证了移植物植入又限制了预处理相关的毒性¹⁵。

尽管这些数据已经确立HSCT是治疗XHIGM的首选方法，但大多数证据来自西方或多国队列，亚洲人群的大规模数据仍然有限。在中国，已发表的研究主要限于小规模系列和个别病例报告，包括使用非亲缘脐带血和单倍基因相同供体的成功移植^16,17。为了解决这一问题，我们对在中国八家主要HSCT中心接受异基因HSCT的71名经基因确认的XHIGM患者进行了多中心回顾性分析。我们全面评估了基线特征、移植物植入情况、移植物抗宿主病、感染并发症、生存结果以及移植后的免疫重建情况。详细评估了预后因素，包括移植时的年龄、供体和干细胞类型、HLA匹配情况以及移植前的合并症。通过将这些结果与现有国际登记数据相比，本研究为中国背景下XHIGM的最佳治疗时机、供体选择和移植期管理策略提供了具体见解，并将这些发现置于不断发展的治愈干预措施框架内，包括新兴的基因治疗方法。

节选

研究设计

这项回顾性多中心队列研究包括了2009年1月至2020年12月期间在中国八家三级儿科HSCT中心接受HSCT的71名XHIGM患儿（年龄0-17岁）。所有中心均为中国儿童血液与骨髓移植组（CCBMT）的成员。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。各中心的伦理委员会批准了该研究，并免除了书面同意的要求

患者特征

患者特征总结见表1。71名XHIGM男孩接受了异基因HSCT，所有患者均经分子学确认存在CD40L（CD40LG）缺乏。移植时的中位年龄为3±3岁（范围0.6–17岁），其中74.6%在5岁之前接受移植。诊断时的中位年龄为2.0±2.8岁（范围0.3–13.6岁），从诊断到移植的中位时间为0.7±1.4岁（范围0.1–7.2岁）。49名患者的Lansky评分数据已记录

讨论

在这71名患者的大型队列中，我们证明了异基因HSCT在治愈XHIGM方面的高度有效性。研究中估计的10年总体生存率超过85%，这是迄今为止报道的XHIGM最理想的长期结果之一，接近其他可治愈的原发性免疫缺陷疾病（如严重联合免疫缺陷和Wiskott–Aldrich综合征）的治愈率^5,20。我们的发现既支持了国际研究（EBMT/PIDTC等）的观察结果，又对其进行了补充

结论

异基因HSCT为XHIGM患者提供了良好的长期生存和治愈机会。我们的多中心中国队列取得了非常好的生存结果，大多数患者实现了完全的免疫重建并摆脱了感染。成功的关键因素包括在器官严重损伤发生之前进行HSCT，并使用最佳的供体和适当的预处理方案。借助现代支持性护理和HSCT技术，即使缺乏理想供体的患者也能得到治愈

[49,50]

资助

中国国家重点研发计划（编号2023YFC2706301）。

余宇和陈周撰写了手稿，徐婷进行了修订。叶胜、刘蓉、熊浩、朱一平、钱晓文、杨东、潘伟和周伟参与了研究和数据分析。徐婷为这项研究提供了资金支持。徐静、贾勇和贾晨提供了概念框架并监督了整个研究过程。

作者声明没有利益冲突。

我们感谢所有患者及其家庭在本研究中的合作。同时，我们也感谢中国儿童血液与骨髓移植组（CCBMT）的成员们对这项多中心研究的贡献。