异基因造血细胞移植中移植预处理强度（TCI）评分的实验证据：一项代表GETH-TC组织的西班牙多中心研究

《Transplantation and Cellular Therapy》：Real-World Validation of the Transplant Conditioning Intensity (TCI) Score in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: A Spanish Multicenter Study on behalf of GETH-TC

　　安纳丽莎·帕维利亚尼蒂（Annalisa Paviglianiti）|埃斯特法尼娅·佩雷斯·洛佩兹（Estefania Perez Lopez）|亚历杭德罗·阿文达尼奥（Alejandro Avenda?o）|莫妮卡·贝尔（Mónica Baile）|坎德拉·塞巴略斯（Candela Ceballos）|伊齐亚尔·奥亚尔扎巴尔（Itziar Oiartzabal）|伊雷内·加西亚·卡德纳斯（Irene Garcia Cadenas）|阿尔伯特·埃斯基罗尔（Albert Esquirol）|玛丽亚·克雷阿尔特·萨拉斯（Maria Queralt Salas）|萨拉·费尔南德斯-路易斯（Sara Fernandez-Luis）|胡安·何塞·多明格斯（Juan Jose Dominguez）|因马库拉达·埃拉斯（Inmaculada Heras）|阿尔贝托·穆塞蒂（Alberto Mussetti）|露西亚·加西亚·马尼奥（Lucia Garcia Ma?o）|塔玛拉·托拉多·切达斯（Tamara Torrado Chedas）|萨拉·维拉尔·费尔南德斯（Sara Villar Fernandez）|阿道夫·萨埃斯·马林（Adolfo Saez Marin）|安娜·皮拉尔·冈萨雷斯-罗德里格斯（Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez）|玛丽亚·赫苏斯·帕斯夸尔·卡斯孔（Maria Jesus Pascual Cascon）
西班牙巴塞罗那自治大学（Universitat Autónoma de Barcelona）圣克鲁伊伊圣保罗医院（Hospital de la Sant Creu i Sant Pau）血液科；IR-圣保罗和何塞·卡雷拉斯白血病研究所（IR-Sant Pau and José Carreras Leukemia Research Institutes）

**摘要**
**背景**：移植预处理强度（Transplant Conditioning Intensity，TCI）评分是一种新型工具，旨在比现有分类方法更有效地对预处理强度进行分层。TCI可以预测早期无复发生存率（Non-relapse Mortality，NRM）、2年无复发生存率（2-year NRM）和复发率（Relapse Incidence，RI）。
**目的**：我们回顾性分析了455名接受造血细胞移植的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia）患者，这些患者的数据来自西班牙造血细胞移植与细胞治疗协会（Grupo Espa?ol de Trasplante Hematopoyetico y Terapia Celular，GETH）。
**结果**：患者被分为低强度组（TCI 1–2，44%，n=200）、中等强度组（TCI 2.5–3.5，n=162）和高强度组（TCI 4–6，n=93）。所有低强度组患者都接受了减低强度的预处理，而所有高强度组患者都接受了清髓性预处理。在中等强度组中，97%（n=158）患者接受了清髓性治疗。83%（n=366）患者达到了首次完全缓解（first complete remission）。多变量分析显示，高TCI组的NRM风险高于低TCI组（风险比 [HR] 2.95；p = 0.01），而中等TCI组的RI风险低于低TCI组（HR 0.62；p = 0.042）。不良细胞遗传学特征独立地增加了NRM（HR 2.71，p=0.03）和RI（HR 2.26，p=0.006）的风险。年龄超过65岁的患者NRM风险也更高（HR 2.72，p=0.04）。
**结论**：在实际临床环境中，TCI评分能够有效区分患者的移植后预后，高TCI是NRM风险增加的关键预测因素。

**引言**：对于接受异基因造血细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation，HCT）的患者，新的预处理强度方案未能被传统的减低强度预处理（Reduced Intensity Conditioning，RIC）和清髓性预处理（Myeloablative Conditioning，MAC）分类充分反映。为解决这一问题，最近建立了移植预处理强度（TCI）评分，以便比现有分类方法更有效地对预处理方案进行分层。该评分总结了最常用的HCT预处理方案中各组分的剂量（加权得分），并将患者分为三个风险类别。TCI指数是在2005年至2017年间，从匹配的兄弟姐妹或无关供体（包括9/10的无关供体，占比不到10%）处接受移植的8255名年龄在45至65岁之间的急性髓系白血病（AML）患者中建立和测试的。TCI能够独立预测100天和180天的早期无复发生存率（NRM），并预测2年无复发生存率（RI）和复发率（RI）。随后，该指数在4060名处于CR1阶段的AML患者队列中进行了验证，这些患者接受了来自匹配的亲属或无关供体的移植（2）。在这些患者中，有10%在2018-2021年间接受了移植后环磷酰胺治疗。根据这些发现，TCI也被应用于日本AML患者队列（n=1714）和脐带血移植患者队列（n=753）。然而，在这些队列中，除非调整临界值，否则TCI无法准确预测NRM和RI。因此，需要在独立数据集中进行外部验证（4）（5）。为此，我们将TCI应用于西班牙造血细胞移植与细胞治疗协会（GETH-TC）注册的AML患者，以评估其预测NRM和RI的能力。

**方法**
**数据来源与定义**：这是一项基于回顾性登记的研究，由GETH-TC的髓系病理工作组（Grupo de Trabajo en Patología Mieloide）代表进行。纳入了2011年至2022年间在西班牙参与GETH-TC的成人AML患者（18岁及以上），这些患者接受了首次HCT。排除了接受含阿姆萨克林（amsacrine）序贯预处理的患者；仅纳入了参考研究中表1中列出的用于TCI计算的预处理方案（1）。所有患者均接受了外周血干细胞移植。疾病状态根据ELN 2022标准分为良好、中等和不良（6）。

**表1. 根据TCI类别的患者特征**
| TCI类别 | 人数（%） | 年龄中位数（范围） | 年龄≥65岁比例 |
|---------|---------|-------------|-------------|-----------|------------|-----------|-------------|------------|-----------|------------|------------|-----------|------------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|-----------|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与低TCI评分的方案相比，中等TCI评分的方案与较低的复发风险（RI）显著相关，而与高TCI组相比这种相关性并不显著。这些结果与参考研究（1）（2）中的发现一致。这一发现强调了预处理方案强度与其对造血干细胞移植（HCT）结果影响之间的重要关系。造成这一结果的一个可能解释是高TCI组样本量较小（n=93），限制了统计功效，未能检测到统计学上的显著效应。此外，中等TCI组中MAC方案的比例较高也可能影响了这些结果。这可能反映了我们队列中以氟达拉滨为基础的方案（如Flu/Bu和Flu/Mel）的普遍性，这些方案与有效的疾病控制和良好的毒性特征相关。相比之下，传统的高强度方案如Cy/TBI和BuCy并未一致显示出更好的复发预防效果，并且与非复发死亡率较高相关。这些差异表明，中等TCI可能代表了在限制毒性的同时优化抗白血病活性的预处理方法，尽管不能排除其他混杂因素的影响。

不良的细胞遗传学结果与较高的复发风险和较差的总体生存（OS）相关。最近，Sanz等人研究了细胞遗传学和分子风险因素如何影响接受PTCY（ prophylactic conditioning with cytarabine, busulfan, and yotimod）治疗的AML患者的预处理强度选择。该研究表明，根据遗传风险特征定制预处理方案可以通过平衡复发风险和治疗相关毒性来优化移植结果（19）。

日本的一个注册机构进行的研究旨在外部验证AML患者的TCI评分，但未发现TCI类别与NRM（中性粒细胞减少）和RI（复发）之间存在统计学上的显著关联。在该研究中，Spyridonidis等人提出的原始TCI临界值未能达到统计学显著性；然而，重新定义TCI阈值后，在PBSC/BM（外周血干细胞/骨髓）受者中RI和NRM均出现了显著的分层，在脐带血队列中仅RI出现了分层。这些发现表明，TCI的预后预测能力可能受到队列特定因素的影响，包括患者特征、移植实践以及潜在的人群或种族背景的差异。他们的结果表明，尽管TCI评分具有潜力，但仍需要进一步改进或验证，以便在不同患者群体中可靠地预测结果（3）。

在我们的实际队列中，TCI在患者分层方面表现良好，我们观察到从低到高的每个TCI组中NRM的风险逐渐增加，在高TCI组与低TCI组之间这种差异具有统计学意义（参考文献）。与参考文献不同，仅在高TCI与低TCI比较时观察到NRM的统计学显著性，在中等TCI与低TCI比较时观察到RI的统计学显著性。

值得注意的是，虽然参考研究仅包括了45-65岁的CR1（完全缓解）AML患者，但我们的队列包括了所有18岁及以上的成人，不论疾病状态如何。此外，老年患者（>65岁）在高TCI和中等TCI组中的比例较高（n=76）。虽然最初的EBMT（欧洲骨髓移植）研究仅关注45-65岁和55-75岁的初次缓解AML患者，但当前队列还包括了较年轻的成人（n=118）。这种差异可能部分解释了我们研究中中等和高中TCI组患者比例较高的原因。

TCI评分有几个局限性。它无法捕捉到药物相互作用或药代动力学的定性因素。每种方案的分类基于临床和科学考虑，而非统计因素。它没有考虑到GVHD（移植物抗宿主病）的预防或移植后的环磷酰胺治疗，后者与延迟植入、心脏事件和出血性膀胱炎等毒性相关（20）。

我们的研究也有一些局限性。它是一项回顾性分析，具有注册数据库研究的局限性和偏差。尽管包括了多种预处理方案，但只有七种类型被代表，且中等类别主要由MAC方案组成。未来通过纳入这些参数并使用机器学习技术，可以提高TCI评分的准确性（21）。与RIC/MAC系统相比，TCI能更好地评估NRM和RI风险，提供更细致的分类，并涵盖了更新的方案。在常规临床实践中，TCI可以帮助根据个体患者的情况调整预处理强度，推进个性化治疗方案。然而，还需要进一步的研究来确认其在不同疾病和风险群体中的普遍性，以及考虑到引入PTCY后移植平台的变化。

**作者贡献**：AP设计了这项研究。AP进行了统计分析。AP制作了图表并撰写了手稿。EPL、AA、MB、CC、IO、AE、IGC、MQS、SFL、JJD、IH、AM、LM、TTC、SVF、ALG、ASM、APG、MJPC参与了患者护理和数据收集，并对手稿进行了编辑。