《Transplantation and Cellular Therapy》：A randomized, multicenter Phase II trial to compare prophylaxis of graft versus host disease with tacrolimus and mycophenolate mofetil versus ruxolitinib after post-transplant cyclophosphamide
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莫伊谢耶夫 I | 德罗科夫 M | 基塔耶娃 Yu | 佐戈列夫 D | 鲁达科娃 T | 巴拉班??икова M | 切尔尼绍娃 D | 邦达连科 S | 库兹米娜 L | 罗季奥诺夫 G | 斯韦特金娜 E | 拉平 S | 霍洛波娃 I | 莫罗佐娃 E | 瓦西里耶娃
莫伊谢耶夫 I | 德罗科夫 M | 基塔耶娃 Yu | 佐戈列夫 D | 鲁达科娃 T | 巴拉班??икова M | 切尔尼绍娃 D | 邦达连科 S | 库兹米娜 L | 罗季奥诺夫 G | 斯韦特金娜 E | 拉平 S | 霍洛波娃 I | 莫罗佐娃 E | 瓦西里耶娃 V | 弗拉索娃 Yu | 康斯坦丁诺娃 T | 帕罗维奇尼科娃 E | 库拉金 A
俄罗斯联邦圣彼得堡帕夫洛夫大学戈尔巴切娃研究所在职
摘要
目的
移植后使用环磷酰胺（PTCy）预防移植物抗宿主病（GVHD）已成为异基因造血细胞移植（HCT）的新兴标准治疗方法，但在无关供体和半相合供体的移植中，应与其他免疫抑制剂联合使用。这些联合方案此前未在随机临床试验中进行过比较。本研究将最常用的PTCy、他克莫司（Tac）和霉酚酸酯（MMF）组合，与新的不含钙调神经磷酸酶的PTCy和鲁索替尼（PTCy-Ruxo）组合进行了对比。
方法
这项多中心、开放标签、II期、非劣效性随机试验将PTCy-Ruxo预防方案与PTCy-Tac-MMF预防方案在无关供体和半相合供体的异基因造血细胞移植中进行了对比。研究招募了128名急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病处于完全缓解期的成年患者，患者按1:1的比例进行随机分组，并根据供体类型和疾病风险指数分层。两组患者均在移植后第3天和第4天静脉注射50 mg/kg的PTCy。鲁索替尼在移植前准备期及移植后第5天至第21天每天三次口服5 mg，从第22天至第150天每天两次口服5 mg。他克莫司的目标浓度为5-15 ng/ml。在10/10 HLA相容的移植中，霉酚酸酯的剂量为每天30 mg/kg；在<10/10 HLA相容的移植中，剂量为每天30 mg/kg。试验的目的是证明PTCy-Ruxo在预防急性II-IV级GVHD方面的非劣效性，非劣效性边际为10%，单侧I型错误率为2.5%。该试验已完成，并在ClinicalTrials.gov网站上注册，登记号为NCT04669210。
结果
研究达到了其主要终点，即PTCy-Ruxo预防方案的疗效不逊于PTCy-Tac-MMF方案。移植后125天内，PTCy-Ruxo组的急性GVHD II-IV级 incidence为12.9%，而PTCy-Tac-MMF组为21.2%（优效性p=0.20，非劣效性p=0.0041）。PTCy-Ruxo组急性GVHD II-IV级的风险差异为-8.3%（95%置信区间：-21.2%至4.6%）。在移植后2年内，PTCy-Ruxo组的慢性GVHD累计 incidence低于PTCy-Tac-MMF组（优效性p=0.09，非劣效性p=0.0012）。PTCy-Ruxo组的中度和重度慢性GVHD incidence也较低（差异为-15.2%（95%置信区间：-31.1%至0.7%）。此外，PTCy-Ruxo预防方案与较低的II-IV级急性肾损伤（1.6%对比12.1%，p=0.02）、内皮并发症（1.6%对比13.6%，p=0.01）以及严重的移植物功能不良（21.1%对比42.6%，p=0.01）相关。两组患者的总体生存率（80.6%对比72.5%，p=0.28）和无GVHD复发生存率（61.3%对比48.1%，p=0.19）无显著差异。
结论
研究表明，在无关供体和半相合供体的异基因造血细胞移植中，PTCy-Ruxo预防方案的疗效不逊于PTCy-Tac-MMF方案，且优势边际为10%。鉴于PTCy-Ruxo相比PTCy-Tac-MMF具有更好的安全性，该方案值得进一步探索，可作为钙调神经磷酸酶为基础的预防方案的替代方案。
引言
欧洲血液和骨髓移植学会2024年的共识推荐，将移植后使用环磷酰胺（PTCy）作为无关供体和半相合供体造血细胞移植（HCT）的预防方案。这一推荐基于多项回顾性研究，这些研究表明PTCy比其他体内清除方法具有更好的疗效2，并且其疗效与体外清除方法相当3。在实际临床应用中，无论是匹配的相关供体（MUD）4还是不匹配的无关供体（MMUD）5移植，PTCy都能显著提高无GVHD复发生存率（GRFS）。此外，一项III期多中心随机研究表明，在匹配的相关供体和无关供体受者混合队列中，PTCy与钙调神经磷酸酶抑制剂及抗代谢药物联合使用相比，能显著提高GRFS6。尽管大量证据支持将PTCy作为半相合和MUD/MMUD移植预防方案的基础，但少数研究表明，仅在移植中使用PTCy不足以保证使用外周血作为供体的安全9,10。最初由卢兹尼克等人开发的他克莫司（Tac）和霉酚酸酯（MMF）联合方案是PTCy最常用的免疫抑制剂组合11,12，且这一组合也得到了随机多中心试验的支持6。因此，本研究选择该组合作为对照组。然而，PTCy、Tac和MMF的组合存在临床相关的毒性问题，如肾毒性、静脉闭塞性疾病（VOD）和移植相关微血管病（TA-TMA）3,13。此外，仍有必要进一步降低PTCy预防后的急性及慢性GVHD发生率，大型登记数据显示半相合HCT后分别为27.2%（24.9–29.6%）和32.2%（29.5–34.9%）14。近年来，鲁索替尼是唯一在随机试验中显示出优于常规疗法的药物治疗策略，无论是在急性15还是慢性17型GVHD中。小型研究表明，鲁索替尼甚至可以在不使用皮质类固醇的情况下控制GVHD18。多项临床前研究证明鲁索替尼不仅可用于治疗，也可用于预防GVHD19, 20, 21。尽管有研究表明鲁索替尼可能会影响造血细胞向骨髓 niches 的归巢22，但它仍被用于MUD/MMUD和半相合HCT的GVHD预防方案，该方案仅包含PTCy和鲁索替尼。鲁索替尼在整个移植前准备期持续使用，在移植输注期间暂停，移植后第5天重新开始使用。在一项针对骨髓纤维化患者的I/II期研究中，该方案表现出对急性及慢性GVHD的良好控制效果，同时具有较低的毒性和较低的复发死亡率以及良好的生存结果23。这一初步研究的成功促使开展了针对急性白血病（异基因HCT最常见的适应症）的这项随机试验，将新的PTCy-鲁索替尼方案与标准的PTCy-Tac-MMF方案进行了对比。初步假设认为PTCy-鲁索替尼的疗效与三联方案相当，但毒性更低。
章节摘录
方法
这项多中心、开放标签、II期、随机试验（CINC424ARU01T，PTCy-Ruxo）于2020年至2023年在三个移植中心进行。研究共招募了128名患者，按疾病风险指数和供体类型进行1:1随机分组。研究流程见支持材料的图S1。主要纳入标准包括诊断为急性淋巴细胞白血病或急性髓系白血病且处于形态学缓解期，同时有可测量的残留疾病
入组患者
研究共招募了128名患者，所有患者均按照协议接受治疗（表1，图1）。中位年龄为35岁（范围18-66岁）。大多数患者（66%）的移植指征为急性髓系白血病，并处于完全缓解期（70%）。几乎所有患者（93%）接受了来自无关供体（58%）或半相合供体（42%）的外周血干细胞移植。两组患者的供体年龄无显著差异（p=0.17）。所有入组患者均为白种人。白血病患者的核型正常
讨论
研究达到了其主要和次要终点，证明两种免疫抑制剂的联合预防方案在疗效和非劣效性方面优于最常用的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）和霉酚酸酯（MMF）2,4。虽然多项随机试验强调了PTCy在GVHD预防中的重要性6,36，但本研究进一步证明了其作为最佳附加免疫抑制剂的组合效果。对照组的GRFS与其他方案相当
手稿准备过程中使用的人工智能和人工智能辅助技术声明
在撰写本文档的过程中，作者未使用任何人工智能辅助技术。
作者的利益冲突披露
伊万·莫伊谢耶夫
获得的报酬：诺华公司、赛诺菲公司、强生公司、CLS贝林公司、Generium公司、阿斯利康公司、Sobi公司、辉瑞公司
专家证词：阿斯利康公司
研究经费：诺华公司
非补偿性关系：EBMT的TCWP小组委员会主席
米哈尔·德罗科夫
获得的报酬：赛诺菲公司、阿斯利康公司、诺华公司、Nanolek公司、辉瑞公司
塔蒂亚娜·鲁达科娃
获得的报酬：诺华公司、Generium公司、阿斯利康公司
资助
该研究得到了诺华公司发起的 investigator-initiated trial项目的支持。探索性分析得到了RSF资助（编号23-15-00327）。
致谢
我们感谢前戈尔巴切娃研究所所长鲍里斯·阿法纳西耶夫的努力，他的
