《Transplantation and Cellular Therapy》：Eculizumab for Pediatric Hematopoietic Cell Transplant Associated Thrombotic Microangiopathy: Real World Response Rates, Predictors of Poor Response, and an Optimal Timepoint for Treatment Response Assessment
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米歇尔·L·舍特勒（Michelle L Schoettler）|杰弗里·程（Geoffrey Cheng）|克里斯汀·S·海厄姆（Christine S Higham）|克里斯托弗·C·德沃拉克（Christopher C Dvorak）|卡桑德拉·拉什（Cassandra R
米歇尔·L·舍特勒（Michelle L Schoettler）|杰弗里·程（Geoffrey Cheng）|克里斯汀·S·海厄姆（Christine S Higham）|克里斯托弗·C·德沃拉克（Christopher C Dvorak）|卡桑德拉·拉什（Cassandra Rush）|赫马拉塔·G·兰加拉詹（Hemalatha G Rangarajan）|马杰德·阿尔-纳泽尔（Majed Al-Nazer）|维罗尼卡·波利奇丘克（Veronika Polishchuk）|索纳利·乔杜里（Sonali Chaudhury）|莱斯利·莱曼（Leslie Lehmann）|克里斯汀·邓肯（Christine Duncan）|米基·尼希塔尼（Miki Nishitani）|海格·马努吉安（Haig Manougian）|塞思·罗茨（Seth Rotz）|乔尔·奥福里（Joel Ofori）|埃琳·弗罗斯特（Erin Frost）|杰里米·奥博多（Jeremy Orbodo）|凯瑟琳·斯宾塞（Kathleen Spencer）|艾伦·肯尼（Ellen Kenney）|萨蒂什·乔纳特（Satheesh Chonat）|克尔斯滕·M·威廉姆斯（Kirsten M Williams）
亚特兰大儿童医疗中心，Aflac癌症与血液疾病中心，埃默里大学（Children’s Healthcare of Atlanta, Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Emory University）
摘要
背景
移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血细胞移植（HCT）的一种严重并发症，具有较高的发病率和死亡率。该疾病由内皮损伤和补体失调引起。艾库珠单抗（Eculizumab）作为一种补体C5抑制剂，已被用于TA-TMA的非标签用途治疗，但报告的治疗效果各不相同。实际治疗反应率和治疗失败的预测因素尚未完全明确，尤其是在儿童患者中。此外，确定评估治疗反应的最佳时间点仍是该领域的一个关键空白。
目的
评估接受艾库珠单抗治疗的儿童患者的实际反应率、非反应预测因素及临床结果，并确定评估反应的最佳时间点。
方法
这项回顾性研究连续纳入了2015年至2023年间在七个中心接受艾库珠单抗治疗的TA-TMA患者。器官、血液学和总体反应根据共识标准定义为完全缓解（CR）、具有临床意义的部分缓解（PR）或无反应（NR）。分析了患者的临床特征、治疗模式和结果。使用多变量模型来识别NR和死亡的预测因素。
结果
在176名患者中，74%为异基因HCT受者，其中46%患有3-4级急性移植物抗宿主病（GVHD）。该队列中严重疾病患者比例较高，96%的患者出现至少一种器官功能障碍，61.4%需要重症监护。TA-TMA的中位诊断时间为HCT后49天。患者平均接受了12剂艾库珠单抗治疗，治疗持续时间为10周。治疗开始6个月后，24%的患者达到完全缓解，19%达到部分缓解，57%无反应。根据Jodele标准、共识标准以及具有至少一种器官功能障碍的异基因受者，不同高风险亚组之间的反应率相似。治疗6个月后的无复发死亡率（NRM）在反应者（CR/PR）中显著低于非反应者（2.3% vs 24.2%）。异基因HCT受者比自体移植受者更可能出现NR（风险比1.84）。TA-TMA诊断时的多器官功能障碍与所有类型的移植中的NR独立相关。在45天内未达到至少部分缓解的患者，后续反应的可能性≤25%，其死亡风险比在45天内达到PR/CR的患者高3.74倍。
结论
在这项大型儿科队列研究中，大约一半的TA-TMA患儿在接受艾库珠单抗治疗后表现出临床改善，另一半患者无反应且生存情况明显较差。多器官功能障碍是所有类型移植中反应不佳的调整后风险因素。在45天内未能达到至少部分缓解强烈预示着不良反应，并与死亡风险增加相关，这支持将45天作为重新评估治疗方案和考虑替代治疗策略的临床重要时间点。
章节片段
背景
移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血细胞移植（HCT）的常见并发症，影响20-30%的异基因受者和约20%的高风险神经母细胞瘤自体移植受者[1, 2, 3, 4, 5, 6]。据认为，在内皮损伤的情况下，补体系统被激活，形成促血栓形成、细胞凋亡和炎症环境，从而导致微血管中血栓的形成。
方法
在这项获得IRB批准的多机构回顾性队列研究中，纳入了2015年1月1日至2023年3月1日期间被诊断为TA-TMA并至少接受了一剂艾库珠单抗治疗的所有患者。各中心通过内部数据库识别患者。该研究中58名患者（33%）的生存数据已在其他研究中报道[2,26,30]。
结果
共有176名患者纳入研究。HCT时的中位年龄为6.0岁（四分位数范围[IQR] 3-14岁），其中大多数为男性（n=102，58%），白人（n=88，50%），非西班牙裔（n=137，78%）。最常见的HCT适应症包括血液系统恶性肿瘤（n=73，44%）、实体瘤（n=42，25%）和非恶性血液疾病（n=28，17%）。大多数患者接受了异基因HCT（n=130，74%）。其中，76名患者（58%）接受了骨髓干细胞移植。
讨论
在这项针对接受艾库珠单抗治疗的TA-TMA患儿的大规模、多机构研究中，约50%的患者在治疗后血液学和器官表现有所改善。然而，另一半患者无反应，且无反应与显著增加的死亡风险相关。鉴于对C5抑制剂无反应的患者预后较差，迫切需要生物标志物和/或预测C5抑制剂反应的指标。
作者贡献
MLS设计了研究并撰写了手稿，AW进行了统计分析，GC、CH、CCD、CR、HR、MA、VP、SC、LL、CD、MN、HM、SR、JO、JO、KS、EK、SC、JC、CM和KMW提取数据、审阅了分析并对手稿进行了修改。
