插管前的血管加压药物输注与重症监护病房（ICU）紧急插管后血流动力学不稳定的风险

《Trends in Anaesthesia and Critical Care》：Pre intubation vasopressor infusions and the risk of haemodynamic instability following emergency intubation in the ICU

　　阿莱斯特·布朗（Alastair Brown）| 乔治娜·卡斯伯特森（Georgina Cuthbertson）| 梅根·德布尔（Meghan de Boer）| 汉弗莱·G.M. 沃克（Humphrey G.M. Walker）| 马丁·法尔蒂斯（Martin Faltys）
墨尔本大学墨尔本医学院重症监护科

**摘要**
**目的**
确定插管前使用血管加压药是否与减少重症患者低血压的发生率和严重程度相关。

**材料与方法**
我们使用2003年至2016年间来自伯尔尼和阿姆斯特丹混合内科-外科重症监护病房的两个电子病历数据集（HiRiD和UMCDb）进行了一项回顾性观察研究。符合条件的患者是首次在重症监护病房接受插管、具有侵入性血压监测，并且插管前至少有15分钟、插管后至少有60分钟的数据。主要暴露因素是插管前的持续血管加压药输注。主要结果是低血压的累积负担，表现为插管后一小时内低于机构平均动脉压（MAP）目标的曲线下面积（AUC）。通过倾向得分匹配和多变量回归来调整混杂因素。

**结果**
在2400个筛选出的病例中，有1507例符合纳入标准（中位年龄65岁 [IQR 55–75]；31.9%为女性）。最大MAP下降幅度为-24毫米汞柱 [IQR -37至-14]。253名（16.8%）患者出现严重低血压（MAP < 45毫米汞柱）。未使用血管加压药时，中位AUC低于目标值为27.0毫米汞柱·分钟 [IQR 1–82]；使用血管加压药时为50.5毫米汞柱·分钟 [IQR 5–133]；经过匹配后，这一差异无统计学意义（调整后平均差异7.82 [95% CI -8.4, 24.0]）。插管前MAP < 75毫米汞柱与插管后发生严重低血压的概率较高相关。

**结论**
插管期间新发低血压较为常见，插管前预防性使用血管加压药并未减少低血压的负担；然而，当插管前MAP低于75毫米汞柱时，预测的严重低血压概率超过了总体发生率。需要前瞻性随机试验来评估插管前预防性使用血管加压药的效果。

**1. 引言**
气管插管在重症监护病房（ICU）中频繁进行，与高发不良事件相关。最常见的不良事件是心血管不稳定，影响超过40%的插管病例[1]，这已被证明与医院死亡率增加独立相关[2]。尽管这种关联可能由于残留混杂因素所致，但严重低血压也是心脏骤停的前兆，大约3%的病例会发生心脏骤停[1]。尽管心血管不稳定是最常见的不良事件，但大多数关于重症患者紧急气管插管的随机对照试验都集中在设备[3]、[4]、[5]以及改善首次插管成功率和氧合策略以防止缺氧[6]、[7]、[8]、[9]方面。相比之下，针对心血管不稳定的研究规模较小[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]，或显示效果有限[16]、[17]。最近强调，评估针对重症患者插管期间心血管不稳定风险的干预措施是紧迫的研究重点[18]。在插管期间预防性使用血管加压药（即在记录到任何低血压事件之前预先使用）具有直观的吸引力，但相关试验的结果不一[10]、[12]、[13]。此外，关于重症患者插管期间血压变化的详细数据缺乏且难以收集[19]，这使得评估任何益处变得具有挑战性。因此，我们利用欧洲两家医院的电子病历数据（EMR），比较了插管时接受和未接受血管加压药输注患者的血流动力学特征。我们的目标是描述插管期间的血流动力学变化，并比较插管前接受血管加压药输注与未接受的患者。此外，我们还比较了这些组别中低血压的累积暴露情况，并评估了插管前血压对严重低血压风险的影响。

**2. 方法**
2.1. 参与者和研究环境**
参与者来自HiRiD[20]和UMCDb[21]数据集；这些数据库的详细信息已在其他地方发表。简而言之，这些数据库包含患者生理观察数据（至少每两分钟一次）、药物给药、通气设置以及入院诊断（分别来自瑞士伯尔尼大学医院和荷兰阿姆斯特丹大学医学中心）。这两个都是涵盖多种内科和外科专业的成人重症监护病房。值得注意的是，两家机构的默认平均动脉压（MAP）目标分别为60毫米汞柱和65毫米汞柱。我们纳入了插管期间的首次插管病例，这些病例具有至少15分钟的插管前和60分钟的插管后数据（观察期），包括侵入性血压测量。排除标准包括插管时接受机械心脏支持的患者，以及整个观察期间数据不完整的患者（定义为预期每两分钟测量数据少于90%）。由于药物给药时间戳可能存在不准确的情况，我们接受了某些变量时间不一致或某个预期变量缺失的病例，但排除了有两个或更多不一致性的病例。

2.2. 暴露因素和结果**
我们创建了一个算法来识别新的插管病例，该算法结合了新的机械通气参数以及麻醉剂和肌肉松弛剂的推注情况。自动选定的病例被制成图表，以可视化观察期间的生理和药物给药情况。这些病例由两名研究者（MdB, GC）双重审核，以确认它们代表真实的插管病例。分歧通过共识或资深作者（AB）解决。我们感兴趣的主要暴露因素是插管前使用血管加压药，定义为在麻醉药物给药前持续输注血管加压药。主要结果是低于机构MAP目标的曲线下面积（AUC）。该指标通过将MAP低于目标的幅度乘以低血压事件的持续时间来表示低血压的总体负担。次要结果包括低于基线MAP的AUC、严重低血压的发生率（定义为MAP < 45毫米汞柱，与INTUBE研究中的定义相同[1]）、血管加压药的推注剂量、低于机构MAP目标的时间以及ICU死亡率。进行了两项事后分析：首先，评估MAP的平均实际变化作为额外的次要结果，以量化血压稳定性；其次，我们将插管后开始使用新血管加压药的患者（抢救性血管加压药）与插管前已使用血管加压药的患者进行了比较。

2.3. 统计分析**
连续数据以中位数（第25和第75百分位数）报告，并使用Cliff’s delta进行比较。分类数据以频率（%）报告，并使用卡方检验进行比较。倾向得分匹配使用“matchit”包进行。首先根据数据库来源进行精确匹配，然后使用最优倾向得分匹配，基于倾向得分最小化匹配对之间的总体距离。倾向得分是根据患者年龄、插管前MAP、插管时的诱导剂、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分和入院时的急性生理慢性健康评估（APACHE）II评分预先确定的。这些特征基于临床相关性选择。插管前MAP计算为插管前10分钟内的中位数。为了避免调整受主要暴露因素（插管前使用血管加压药）直接影响的变量，排除了SOFA评分中的心血管成分。为了评估插管前使用血管加压药对主要和次要结果的独立影响，我们对匹配和未匹配的队列进行了多变量线性回归分析，调整了使用的诱导剂、入院时的APACHE评分、插管时的SOFA评分、插管前血压和患者年龄。所有用于调整的协变量都是基于临床推理预先选择的。由于阿姆斯特丹UMCDb数据集中没有可靠的血管加压药推注数据，因此该数据集被排除在血管加压药推注次要终点分析之外。我们进行了敏感性分析，仅考虑了在插管前15分钟内新开始使用血管加压药的患者（在本研究中我们将其描述为假设的预防性血管加压药给药），并与未接受血管加压药的患者进行了比较。对于主要结果，我们还使用了分位数回归来比较两组之间的中位AUC。所有分析均在R版本4.3（R Project Team, Vienna）中进行。

2.4. 伦理委员会批准和知情同意**
由于所有分析均基于公开可用的去识别数据库进行，因此不需要伦理批准。

**3. 结果**
3.1. 预匹配特征**
我们在2003年至2016年间从两个数据库中识别出2400个潜在的插管病例。经过手动筛选和排除标准应用后，最终研究队列包括1507名患者，其中1216名（80.7%）来自HiRiD数据库（eFigure 1）。患者的基线特征见表1。人群的中位年龄为65岁 [55, 75]，481名（31.9%）为女性。大多数患者为内科入院（1151名，76.4%），呼吸系统疾病是最常见的组别，占300例（19.9%）。432名（28.7%）患者在基线时正在接受血管加压药。根据贡献数据库的基线特征见在线补充材料（eTable 1）。

**表1. 显示倾向得分匹配前后研究队列的基线特征**

**3.2. 插管特征**
从ICU入院到插管的中位时间为14 [2, 50]小时，插管前的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分中位数为5 [4, 8]。插管前使用血管加压药的患者中，这一时间更长（6 [4], [9] vs 5 [3], [7]）。最常用的诱导剂是丙泊酚（644, 42.7%）和咪达唑仑（558, 37.0%），而罗库溴铵是最常用的麻痹剂（1216, 80.7%）。

3.3. 倾向得分匹配**
倾向匹配队列中有602名患者。用于匹配的协变量（插管前MAP、入院时的APACHE II评分、年龄和插管时的SOFA评分（不包括心血管成分）在两组间平衡良好，标准化差异均低于10%（eFigure 2）。在阿姆斯特丹UMC亚组中，协变量平衡较差，多个变量的残差标准化差异较大。

3.4. 插管后的血流动力学**
无论是否接受插管前血管加压药，插管后15分钟内MAP均明显下降，随后45分钟内保持在较低水平（图1）。低于目标的低血压累积负担似乎在一小时内呈线性累积（eFigure 3）。MAP的最大下降幅度为-24 [-37,-14]毫米汞柱（表2）。253名（16.8%）患者的MAP < 45毫米汞柱。插管后，705名（46.8%）患者接受了血管加压药，其中633名（42.0%）患者接受了额外的血管加压药推注。**MAP轨迹（平均MAP、相对于机构目标的MAP变化以及插管前后的MAP变化）根据插管前是否使用血管加压剂，在匹配和未匹配的队列中的患者进行比较，时间范围从插管前15分钟到插管后60分钟。数据为平均值，并附有95%的置信区间。MAP = 平均动脉压。**
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**图2. A和B：**基于插管前MAP预测（A）低血压事件和（B）严重低血压事件（MAP < 45 mmHg）的概率。线条表示使用线性模型（结合三次样条函数）得出的预测概率，灰色带状区域表示相应的95%置信区间。虚线代表整个队列的严重低血压基线风险。MAP = 平均动脉压。**

**表2.** – 显示匹配前后研究队列的血液动力学和临床结果

| 项目 | 未匹配 | 匹配 |
|------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|
| 插管前使用血管加压剂 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |