利用经心腔超声心动图导管进行导管内超声检查以可视化壶腹周围肿瘤：一项可行性研究

《Ultrasound in Medicine & Biology》：Visualizing Periampullary Tumors with Intraductal Ultrasound utilizing an Intracardiac Echocardiography Catheter: A Feasibility Study

　　马克·拉马克斯（Mark Ramaekers）| 卡塔琳娜·迪尼斯·费尔南德斯（Catarina Dinis Fernandes）| 李雪婷（Xueting Li）| 罗伯特-扬·希珀（Robert-Jan Schipper）| 西蒙娜·图尔科（Simona Turco）| 伊格纳斯·H.J.T. 德·欣格（Ignace H.J.T. de Hingh）| 乔斯特·内德伦德（Joost Nederend）| 马西莫·米斯基（Massimo Mischi）| 米莎·D.P. 卢耶（Misha D.P. Luyer）
荷兰北布拉班特省埃因霍温市埃因霍温医院卡塔琳娜癌症研究所外科

**摘要**
胰腺癌的早期检测对生存至关重要，但检测小病变仍然具有挑战性。使用心内超声（ICE）导管进行导管内超声（IDUS）结合B模式和剪切波弹性成像（SWE）技术，可能有助于改善小肿瘤的可视化和特征分析。本研究评估了利用ICE导管通过IDUS检测和可视化手术切除标本中壶腹周围肿瘤的可行性。

**方法**
在这项两阶段的离体可行性研究中，共纳入了25个胰腺标本，其中前10个用于建立和标准化成像方案，随后在剩余的15个标本中进行了技术可行性评估。导管被插入胰管或总胆管，或置于导管外以通过B模式成像和剪切波弹性成像（SWE）来观察肿瘤。研究评估了肿瘤可视化率、导管插入成功率、正常组织和肿瘤组织中的SWE测量结果以及图像质量。

**结果**
在15个标本中，有12个标本的ICE导管插入成功；插入失败的主要原因是肿瘤体积过大（>4厘米）或术后导管解剖结构难以识别。然而，在其中一个案例中，导管外成像成功显示了肿瘤。正常胰腺组织的剪切波速度中位数为1.58米/秒，弹性模量为7.6千帕。肿瘤组织中的SWE测量结果不佳，这可能是由于离体组织的变异性以及导管重复使用过程中的应变所致。

**结论**
使用ICE的IDUS技术可以在离体环境下对壶腹周围肿瘤进行定性B模式可视化，并能够对胰腺组织进行SWE评估。尽管如此，可靠地评估肿瘤组织的弹性仍具有挑战性，表明需要进一步的技术改进和体内验证。

**引言**
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年导致超过466,000人死亡[1]。由于症状微妙且不具特异性，诊断时常被延误，导致肿瘤进展到晚期[2]。因此，超过75%的患者在就诊时已处于晚期或转移阶段，限制了治疗选择并导致预后不良[3,4]。然而，早期发现PDAC可以显著提高生存率[5,6]。虽然超声和计算机断层扫描（CT）常用于初步诊断，但它们检测小肿瘤的敏感性有限，通常需要经验丰富的放射科医生来识别早期肿瘤[7,8]。内镜超声（EUS）作为一种有价值的诊断方法，能够提供高分辨率的胰腺成像[9]。然而，EUS也需要操作者具备丰富经验，并且其导管外操作方式可能导致遗漏导管内或等强度病变[10]。导管内超声（IDUS）作为一种有前景的胰腺癌诊断工具，利用较高频率（12–30 MHz）实现近距离高分辨率成像[11,12]。IDUS涉及将微型超声探头直接插入胆道系统，提供胰腺的详细横截面图像。传统IDUS导管的穿透深度有限，影响图像解读。最初为血管内使用设计的心内超声（ICE）导管，其灵活的尖端可提供可调的扇区视图，适用于胰腺等复杂区域的精确成像。结合Verasonics等平台，ICE导管可实现剪切波弹性成像（SWE），从而同时进行肿瘤可视化和基于组织弹性的分类，有望提高恶性病变的检测能力。SWE利用高强度“推”脉冲生成剪切波，再通过超快超声成像序列进行追踪，实现对组织弹性的定量评估[13]。因此，SWE能够评估组织的机械性能，包括弹性。研究表明，SWE与B模式成像结合使用在检测乳腺癌和前列腺癌方面有效，其原理同样适用于PDAC（由于其致密的纤维化结构）[14, [15], [16]]。这表明SWE也可能有助于区分胰腺肿瘤，尽管其在胰腺癌分期中的应用尚未得到充分探索[16,17]。本研究评估了使用ICE导管通过B模式成像和SWE检测和可视化新鲜切除标本中胰头肿瘤的潜力。

**研究设计及结果**
该研究获得了荷兰埃因霍温医院医学伦理委员会的批准（注册编号W20.234）。手术前，每位患者均签署了知情同意书，同意在其胰十二指肠切除术后使用其切除标本。所有数据均进行了匿名处理。

**研究参与者**
本研究纳入了25名在埃因霍温医院接受胰十二指肠切除术的壶腹周围肿瘤患者。前10个标本用于预实验阶段，专门用于优化和标准化实验设置。在此阶段，改进了操作流程，包括导管处理和定位、插入路径选择及成像参数设置。预实验阶段结束后，固定了SWE采集参数，并根据解剖结构差异进行了微调。这些预实验数据未纳入最终分析。之后建立了固定的成像方案，并应用于后续15个标本，用于评估技术可行性、肿瘤可视化和SWE性能。符合条件的参与者年龄在18岁及以上，招募时间介于2022年12月至2023年3月之间。无法进行切除的患者被排除在外。

**研究设计与结果**
这是一项非随机、非干预性的单中心可行性研究，使用来自埃因霍温医院胰十二指肠切除术患者的离体标本。成像在手术后30分钟内进行，以确保标本完整性并便于最佳病理评估。标本浸入生理盐水中，并通过手动施加外部控制压力去除可能存在的空气泡。随后，ICE探头通过切除端插入总胆管（CBD）和胰管（PD）（图1）。然后，将ICE探头重新定位到胰腺外部，模拟从十二指肠进行的成像，提供肿瘤的另一种视图。

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**图1. 实验设置。**
该图展示了实验装置：(A) 导管通过胰管（PD）和总胆管（CBD）插入，以评估其成像和肿瘤可视化的可行性；(B) 该装置展示了不同插入路径：1) 通过总胆管；2) 通过胰管；3) 位于标本外部。该装置体现了导管在多种解剖区域进行诊断的多功能性。

本研究使用的导管是64元素相控阵ViewFlex Xtra ICE导管（Abbott，美国）。导管直径为9 Fr，通过10 Fr的鞘管插入，可插入长度为90厘米，具有四向可操控的尖端（前后和左右方向），最大偏转角度为120°。与传统血管内超声（IVUS）不同，ViewFlex ICE导管的工作频率较低（6.25 MHz），穿透深度达数厘米，但空间分辨率较低。传统IVUS导管提供360°环形视图，适用于详细的血管壁评估，而ICE导管采用端射成像方式，可进行最大180°的扇区视图，适用于观察较大的心脏结构。此外，传统IVUS导管通常较小（约4 Fr）且不可操控，而ICE导管较大（约9 Fr）并具备操控能力。

成像使用Verasonics Vantage 128系统（Verasonics Inc., Kirkland, USA）进行，该系统可编程控制ICE导管的操作序列。所有序列编程和数据分析均在MATLAB（MATLAB R2023a, MathWorks, USA）中进行。虽然临床实践中ICE导管通常为一次性使用，但本研究所有测量均使用同一根导管完成。B模式和SWE测量均来自CBD和PD。技术成功的定义是ICE探头成功插入CBD或PD；可行性通过记录成功插入路径、成功定位所需时间和插入失败原因来评估。在B模式图像中，肿瘤组织表现为低回声区，这与其致密的纤维化基质有关（图2）。成功的肿瘤可视化是指在B模式图像中识别出与周围组织有明显区别的独立病变，可根据回声特征或结构异质性进行区分，并能与手术和病理评估中的肿瘤位置空间对应。当肿瘤边缘或内部组织特征在多次连续成像中始终可见时，图像被认为是临床可解释的。成像结果由具有胰腺成像经验的研究人员评估。B模式图像评估重点关注定性特征，包括病变相对于周围组织的回声特征、边界清晰度、内部异质性以及相邻结构（如导管、支架或炎症变化）的存在。

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**图2. 使用ICE导管的B模式图像。**
(a) 通过总胆管进行的胰头肿瘤（T）成像；(b) 通过总胆管成像的胰腺炎（虚线箭头标示）；(c) 通过胰管成像的壶腹癌，支架可见，白色箭头标示。肿瘤较小（1.5厘米），在超声图像中难以区分；(d) 从标本外部和胰管（CBD）同时成像的胰头肿瘤（T）。

在无法同时进入胰管和总胆管的情况下，通过将探头直接接触标本外部表面来观察肿瘤。此外，还评估了进行SWE测量的可行性。

**数据采集与分析**
当使用ICE探头在B模式超声下获得清晰的、临床可解释的肿瘤图像时，说明手术成功。每个B模式图像均使用6.25 MHz的单平面波传输生成，帧率为100 Hz，视野范围为0.1至4.7厘米。临床适用性通过将获得的图像与放射学、病理学和手术报告中的术前、术中和术后信息进行比较来评估。

SWE利用ICE探头评估组织弹性，模拟手动触诊的效果。SWE的可行性定义为能够获得足够质量的剪切波速度和弹性图谱，以进行定量分析，要求剪切波传播稳定且感兴趣区域内的相关系数适当。在SWE中，聚焦超声脉冲产生剪切波。本研究采用500 μs、2250周期的推脉冲，中心频率为4.5 MHz。使用10 kHz的超快成像协议追踪剪切波。同相和正交数据用于后续处理。最终分析区域以推脉冲位置为中心，横向（水平）和轴向（垂直）范围分别为2.5厘米和1.4厘米。当病变位于SWE视野范围内时，分别在未受影响的胰腺实质和肿瘤组织中进行SWE采集。

**结论**
本研究证实了使用ICE导管通过B模式成像和SWE检测和可视化新鲜切除标本中胰头肿瘤的潜力。轴向分辨率（Δz）被确定为0.25毫米，相当于空间脉冲长度的一半。通过追踪剪切波，使用2D Loupas自相关器和2D互相关方法最终估计了剪切波速度，从而能够推导出组织弹性，具体方法将在下文解释。每个位置的剪切波粒子速度时间序列是通过使用2D Loupas自相关器函数，从同相和正交数据中估算得出的，该函数在特定的轴向窗口内包含20个样本，在集合窗口内包含10帧数据[18]。剪切波传播速度（cs）是使用2D剪切波互相关方法[19]根据相隔10像素的两个相邻像素的剪切波粒子速度来测量的。后者决定了所估计弹性图的空间分辨率。然后使用剪切波速度cs来计算杨氏模量（E），从而提供组织弹性的定量估计。杨氏模量的计算公式为E = 3ρcs2，其中ρ是组织密度，通常假设人体组织的密度为1000千克/立方米。在中值cs和E值计算时，考虑了手动定义的感兴趣区域（ROIs），这些区域被划定以覆盖推送区域之外的区域，并且在这些区域中剪切波粒子速度对之间的归一化互相关系数最高。基于每个案例的中值ROI值计算了聚合的总体中值。

除了超声成像结果外，还收集了每个样本的预定义临床、放射学和病理学变量，包括患者人口统计学信息、肿瘤起源、术前CT和病理学报告的肿瘤大小、CT上的肿瘤可见性以及最终的组织病理学诊断。为了能够逐例比较导管内超声发现，还前瞻性地记录了导管的可达性（胰管和总胆管）和导管插入路径。

统计分析使用社会科学统计软件包（SPSS，版本29）进行。计算了人口统计学变量的描述性统计量，包括平均值及其对应的标准差、中位数（包括四分位数范围）以及分类变量的频率。

研究队列包括15名病理学确诊为胰腺头部腺癌的患者。患者的临床特征详见表1。队列中有5名男性和10名女性，平均年龄为66.2 ± 12岁。肿瘤位置各不相同：6名患者的肿瘤位于胰腺，6名患者的肿瘤位于Vater壶腹，3名患者的肿瘤位于十二指肠。癌症分期显示，3名患者被归类为I期，6名患者为II期，6名患者为III期。根据病理报告，肿瘤的中位大小为3厘米（范围2-5厘米），而放射学报告显示的中位大小为2.8厘米。

在15个胰腺样本中，有12个样本在预定义的时间范围内成功插入了导管并完成了成像，这支持了该方法的技术可行性。3个不成功的案例均发生在肿瘤较大（>4厘米）或手术切除后导管解剖结构明显扭曲的样本中，这些情况属于具有挑战性的案例，而非常规临床解剖结构。仅通过胰管（PD）进行插入的成功率为5个样本。这一较低的成功率主要归因于6个样本中肿瘤过大导致插入受阻，以及4个样本中导管因手术切除而无法识别。此外，还有1个样本由于肿瘤相关阻塞而仅部分插入了PD。所有样本都在计划的30分钟时间内进行了评估，包括成功插入和定位ICE探头。总体而言，15个样本中有12个样本在15分钟内完成了成功的探头插入和B模式成像，这突显了该程序在受控环境中的可行性。

ICE导管在15个胰腺样本中的13个样本中成功地将胰腺肿瘤可视化为低回声肿块，包括那些从胰管（n = 3个）或胰管外部（n = 13个）进行成像的案例。在肿瘤不可见的两个案例中，胰管和总胆管是可到达的，但没有清晰可辨的主要肿瘤。在这些案例中，两个肿瘤都起源于壶腹，在CT扫描中呈等密度，直径小于1.5厘米。CT发现、病理结果和导管内超声（IDUS）发现之间的详细比较可以在表2中找到。最后，我们强调了ICE导管插入过程中遇到的不同复杂性的几个案例（图2）。B模式成像提供了肿瘤的高分辨率图像，显示了清晰的边界和一致的内部（低）回声性。此外，它还允许详细观察周围结构，如胰腺炎的迹象（高回声灶）和支架的存在（高回声平行线），从而提供了对胰腺环境的全面了解。

SWE测量在胰腺实质和肿瘤组织上进行。在四个样本（IDUS02、IDUS05、IDUS09和IDUS11）中对未受影响的胰腺实质进行了定量SWE分析，这些样本的图像质量被认为足够好。分析的ROI的中值相关系数值为0.66（范围：0.62–0.68）。分析得出的剪切波速度（cs）中位值为1.58米/秒（范围：1.39–3.24米/秒），弹性（杨氏）模量E的中位值为7.60千帕（范围：5.82–31.44千帕）。图3显示了B模式图像与SWE视野（a）、剪切波传播（b）以及衍生的剪切波速度图（c），该质量图反映了用于cs估计的剪切波对之间的相关系数，还有弹性图（c）。图3c中的白色矩形表示用于计算此示例案例的中值cs、E和相关值的ROI。

SWE测量在胰腺实质和肿瘤组织上进行时技术上具有挑战性，尽管对样本特定的序列参数进行了大量调整，但由于波衰减、组织破坏或波传播加速，数据质量始终较差。肿瘤和实质之间的不同机械特性导致无法生成足够质量的剪切波速度图，从而无法可靠地估计cs和弹性。为了说明在成像胰腺肿瘤组织时遇到的挑战，图4展示了一个示例案例（IDUS06），其中肿瘤部分与SWE采集视野重叠，但剪切波速度图的质量仍然适中。在这个示例案例中，实质ROI中的剪切波速度（cs）和弹性模量E的中值分别为1.99米/秒和11.82千帕。定义的ROI中的相关系数中值为0.66。

本研究展示了使用心内超声（ICE）导管可视化壶周肿瘤及其周围结构的可行性和有效性，采用了B模式成像和SWE技术。ICE导管插入胰腺或总胆管的成功率在80%的案例中是技术上成功的。在86.7%的样本中实现了可视化，这突显了该技术的诊断潜力。虽然在肿瘤较大（>4厘米）或切除后的解剖结构中插入较为困难，但在较小的肿瘤中，ICE-IDUS特别有价值，因为在这些情况下图像分辨率和导管可达性更为可行。在导管阻塞的情况下，仍然可以通过从胰管外部、十二指肠内部或Vater壶腹进行腔外成像来实现可视化，这表明结合使用多种方法可能会提高诊断效果。值得注意的是，如切除样本中的导管烧灼等手术伪影并不反映体内情况，因为在体内情况下解剖结构是完整的。B模式成像始终能够获得高分辨率图像，肿瘤边界清晰，内部回声均匀，便于详细观察肿瘤以及相邻结构，包括支架和炎症变化。这突显了ICE导管在成像复杂胰腺病变方面的潜力。然而，可见性可能受到各种成像因素的影响，因此需要进一步研究优化协议和辅助技术。

尽管在胰腺癌治疗方面取得了显著进展，但由于诊断延迟，预后改善仍然有限。先前的研究表明，高达14%的壶周肿瘤在CT上呈等密度，尤其是那些小于2厘米的肿瘤，对这些病变的敏感性在58%到77%之间[8,20,21]。我们的发现支持了这些挑战，因为我们无法使用导管内ICE导管看到的肿瘤都非常小（<1.5厘米），呈等密度，在CT扫描上不可见。所有无法使用ICE导管看到的病变都是壶腹肿瘤，这一发现可能反映了这些病变的固有特性，而不是ICE-IDUS特有的限制。壶腹肿瘤通常较小，位置较浅，引起的纤维化反应有限。这导致胰腺头部回声对比度降低，质量效应最小。因此，在超声成像中它们可能呈现等回声表现，这一挑战在内镜超声（EUS）中同样存在。此外，ICE导管的末端火线区域可能不利于检测小的黏膜或黏膜下壶腹病变。由于导管塌陷和生理扩张的丧失，这些挑战在离体环境中可能会更加明显。综合这些因素可以解释本研究中观察到的小壶腹肿瘤检测率较低的现象。这突显了早期壶腹肿瘤诊断的挑战性。从临床角度来看，对于CT上没有明显可见肿块的胰腺头部或壶腹周围小病变患者，导管内ICE成像可能具有特别的价值。潜在的应用包括在ERCP过程中辅助进一步表征导管周围病变、评估导管壁受累情况，以及在EUS因解剖结构改变而无法得出明确结论或技术受限时的引导。从长远来看，将ICE-IDUS与弹性成像结合使用，可以提供与现有成像方式互补的组织特征分析。

目前，EUS是检测小胰腺肿瘤最敏感的成像方式之一，据报道对于小于2厘米的病变其敏感性为80%–95%[22]。它还支持细针穿刺（FNA），使其成为诊断和分期的宝贵工具。然而，EUS依赖于操作者，并且由于其腔外操作方式，可能会妨碍对等衰减或导管内病变的检测，尤其是在解剖结构异常的患者中[11]。IDUS通过从胰腺或胆管内部提供高分辨率成像提供了补充视角。这种腔内方法可以更好地显示导管壁、小病变和肿瘤侵袭深度。但需要注意的是，对于解剖结构异常或肿瘤阻塞的患者，使用IDUS进行内镜检查可能不可行。虽然EUS能提供更广泛的解剖学视图并允许取组织样本，但IDUS在详细评估导管方面表现优异，使得这两种方法在胰腺癌诊断中既具有竞争性又互补。

我们的发现与先前文献一致，证明了IDUS的附加诊断价值。Sigel等人[23]是最早展示IDUS术中应用价值的研究者之一，发现其在66%的胰腺癌手术中具有益处。后续研究证实了将IDUS与ERCP结合用于诊断胆道和胰腺恶性肿瘤的益处。Meister等人[24]在379名患者的大规模队列中报告了93.2%、89.5%和91.4%的敏感性、特异性和准确性。同样，Stavropoulos等人[25]证明IDUS将ERCP期间的诊断准确性从58%提高到90%，适用于CT上无可见肿块的无痛黄疸患者，而Heinzow等人[26]发现IDUS与ERCP结合使用在检测胆道恶性肿瘤方面优于EUS和CT。

与传统IDUS不同，ICE导管采用末端火线成像方式，提供直接的前视效果并改善了导管内的导航。这可能有助于在解剖结构复杂的区域（如胰腺头部）更好地显示导管。导管内ICE导管在局限于导管腔内的肿瘤中显示出特别的价值，因为靠近病变部位可以实现清晰详细的成像。与血管内超声相比，后者虽然对血管侵袭具有高敏感性但组织穿透能力有限，而ICE导管可以穿过壶腹并同时显示腔内结构和周围病变。尽管如此，其在解释血管受累方面的附加价值仍有待验证。将IDUS与SWE结合使用可能提供一种新的方法，不仅用于肿瘤可视化，还可以用于组织特征分析，从而可能提高诊断精度。在我们的研究中，SWE在未受影响的胰腺实质中表现可靠，中位剪切波速度和弹性模量分别为1.58 m/s和7.6 kPa。这些值高于健康志愿者的测量结果，但与慢性胰腺炎等合并症患者的测量结果相当[28,29]。根据Rosemont分类，16名正常对照组的胰腺体部中位剪切波速度为1.89 m/s，29名无慢性胰腺炎患者的亚组中位剪切波速度为1.52 m/s[30,31]。Yamashita等人的研究[32]也使用EUS发现，胰腺体部的中位剪切波速度在1.44至1.48 m/s之间（根据不同的正常组织定义，分别采用Rosemont分类或日本胰腺学会标准2019）。本研究中的中位剪切波速度值与现有文献中的结果一致，尽管上述文献数据是针对胰腺体部而非头部。关于EUS获得的弹性值的研究较少，Helou等人[33]报告的胰腺无脂肪浸润患者的弹性值分别为头部15.82 kPa、体部11.7 kPa和尾部15.20 kPa。这些值显著高于本研究使用IDUS获得的值。

使用EUS测量的胰腺癌剪切波速度报告值为2.19 m/s，远高于未受影响实质中的值[34]。在我们的研究中，准确测量肿瘤组织内的SWE颇具挑战性。尽管技术上是可行的，但诸如增加的硬度、波传播超出系统检测范围以及离体伪影等因素可能影响了信号质量。这些限制表明需要改进SWE参数并在体内条件下验证研究结果。先前的研究表明弹性成像在其他癌症类型（包括前列腺癌）中的实用性，其中SWE有助于区分恶性与良性组织[14,27]。类似潜力也可能存在于胰腺肿瘤中，尽管我们的研究表明这项技术需要进一步优化才能在临床中发挥作用。

据我们所知，本研究是首次探索在胰腺癌诊断中使用ICE导管进行IDUS的可行性。然而，存在一些局限性。这是一项离体可行性研究，切除标本中的组织特性可能无法反映体内情况。导管通畅性的变化、组织硬度的差异以及手术伪影可能影响了图像质量和SWE的表现。此外，由于肿瘤大小或解剖结构异常，某些情况下的导管进入受到限制。IDUS通过从胰腺或胆管内部提供高分辨率成像提供了补充视角。这种腔内方法可以更好地显示导管壁、小病变和肿瘤侵袭深度。但需要注意的是，对于解剖结构异常或肿瘤阻塞的患者，使用IDUS进行内镜检查可能不可行。未来的研究应重点评估临床内镜手术中的导管内ICE导管，评估实时可行性、导管导航以及与ERCP的整合。特别需要改进生理条件下的SWE协议以增强肿瘤特征分析。体内验证对于确定导管内ICE导管作为EUS辅助或替代方法的全面诊断潜力至关重要。

总之，使用ICE导管进行B模式成像和SWE在胰腺癌中显示出有希望的可行性和有效性，具有较高的技术成功率，并能够提供肿瘤及其周围结构的详细可视化。尽管仍存在挑战，特别是在检测小壶腹肿瘤和获得可靠的肿瘤组织SWE测量方面，但这些技术的持续改进和优化有望推动胰腺癌诊断和治疗的进步。

本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了荷兰埃因霍温Catharina医院医学伦理委员会的批准（注册号W20.234）。所有参与研究的受试者均获得了知情同意。

作者贡献：Philips Nederland B.V.提供了用于实验的心内超声（ICE）导管。Philips未参与研究设计、数据收集、数据分析、手稿撰写或提交决定。

在撰写过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来提高可读性和语言表达。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容负全责。

本研究中的数据可向相应作者索取。