与批准的三种剂量RotaTeq接种方案相比，非标签规定的两剂RotaTeq接种方案是否会导致轮状病毒相关住院病例的增加？这是一项由加拿大免疫研究网络进行的研究

《Urology Video Journal》：Does an off-label two-dose RotaTeq vaccine schedule translate into a higher incidence of rotavirus hospital admissions compared to the approved three-dose RotaTeq schedule? A Canadian immunization research network study

　　埃莉丝·福尔坦（élise Fortin）| 埃莉安·米龙（éliane Miron）| 拉曼迪普·格鲁瓦尔（Ramandip Grewal）| 莎拉·E·威尔逊（Sarah E. Wilson）| 纳维德·Z·詹朱阿（Naveed Z. Janjua）| 卡罗琳·夸克（Caroline Quach）| 马尼什·萨达兰加尼（Manish Sadarangani）| 玛里卢·基利（Marilou Kiely）| 扎伊玛·纳维德（Zaeema Naveed）| 莫妮卡·诺斯（Monika Naus）| 雪侬·E·麦克唐纳（Shannon E. MacDonald）| 莎拉·斯韦兹（Sarah Swayze）| 尼古拉斯·布鲁索（Nicholas Brousseau）
魁北克拉瓦尔大学医学院社会与预防医学系，加拿大魁北克省

**摘要**
2011年至2012年间，加拿大实施了轮状病毒（RV）疫苗接种计划，显著降低了RV相关疾病的负担。2018年9月，魁北克省采用了减剂量RotaTeq疫苗接种方案（两剂）。而其他省份，如不列颠哥伦比亚省和安大略省，仍继续使用该产品的标准三剂方案。本研究旨在探讨采用减剂量RotaTeq方案是否会导致RV疾病负担的增加。

**方法**
这项准实验研究的时间跨度为2006年9月至2023年3月，主要关注魁北克、安大略省和不列颠哥伦比亚省6至23个月大的儿童。数据通过ICD-10诊断代码从行政数据库中提取。采用Poisson回归的差异差异分析法，比较了实施减剂量RotaTeq方案前后轮状病毒相关性急性胃肠炎（RV-AGE）及所有类型急性胃肠炎（AGE）的入院率。

**结果**
共记录了3875例RV-AGE病例和36,568例AGE病例。在三个省份中，疫苗接种方案实施后，RV-AGE和AGE的入院率分别降低了87%和56%。2018年9月至2020年8月期间，魁北克省6至23个月大儿童中仅出现19例RV-AGE病例。与另外两个省份的趋势相比，减剂量RotaTeq方案并未导致RV-AGE入院率显著增加（比率比=2.32；95%置信区间=0.80–6.69），也未显著影响AGE入院率（比率比=1.02；95%置信区间=0.91–1.14）。

**解读**
该研究为高收入国家（疫苗接种覆盖率较高）采用两剂RotaTeq方案提供了可靠证据，进一步证实了RV疫苗接种在人群层面的显著效果。

**1. 引言**
在疫苗接种方案实施之前，轮状病毒（RV）是婴儿严重胃肠炎的主要原因[1]。疫苗接种计划显著减少了RV相关疾病负担，尤其是在儿童死亡率较低的国家，5岁以下儿童的RV相关住院率降低了约65%[2]。在这些国家，疫苗对2岁以下儿童的RV疾病预防效果超过80%[3]。在加拿大，2010年代初实施免疫计划后，RV相关住院率下降了约75%[4][5][6]。加拿大有两种口服轮状病毒疫苗，均获得国家免疫咨询委员会（NACI）的推荐[7]：Rotarix（RV1；葛兰素史克）为单价疫苗（G1P），采用两剂方案；RotaTeq（RV5；默克公司）为五价疫苗（G1-G4和P1），采用三剂方案[1][7]。两种疫苗按完整接种方案评估时，其效果相当[8]。

加拿大各省和地区使用的疫苗通常由联邦协调的采购程序决定。2018年之前，加拿大使用的疫苗是Rotarix（2个月和4个月大时接种两剂[1]。2018年，RotaTeq疫苗（2个月、4个月和6个月大时接种三剂）赢得了2018–2021年的联邦招标[1][9]。当时，魁北克免疫委员会正在考虑将所有婴儿常规疫苗的初次接种方案调整为两剂，取消6个月大的接种环节。最终决定在2个月和4个月大时接种两剂，后续剂量在12个月大时接种[9]。经过充分评估后，委员会推荐使用非标签指示的两剂（减剂量）RotaTeq方案[9]。这一策略降低了成本，适应了新的婴儿接种计划，并预计效果与标准方案相当。2018年至2021年间，魁北克省采用减剂量RotaTeq方案，而其他省份如不列颠哥伦比亚省和安大略省仍使用标准三剂方案。2021年，不列颠哥伦比亚省和安大略省重新采用2018年之前的标准两剂Rotarix方案，而魁北克省继续使用减剂量RotaTeq方案。2017年（Rotarix时期）和2021年（RotaTeq时期），魁北克省、安大略省和不列颠哥伦比亚省2岁儿童的RV疫苗接种覆盖率（≥2剂）分别为77.7%至80.2%和84.7%至91.2%[10]。

关于不完全接种（一剂或两剂）RotaTeq方案的有效性，已有随机对照试验和观察性研究进行评估，结果显示两剂方案的效果与三剂方案相似[8][9]。但这些研究的样本量较小，随访时间较短（约两个月[9][11]。此外，未完成接种计划的个体特征差异可能导致评估结果偏差。因此，需要在更大样本量和更长时间范围内评估这种非标签指示的两剂RotaTeq方案的实际影响。据我们所知，魁北克省是全球唯一采用减剂量RotaTeq方案的地区。安大略省和不列颠哥伦比亚省使用标准方案，为研究两剂RotaTeq在加拿大的效果提供了独特机会。本研究的主要目的是确定魁北克省的减剂量RotaTeq方案是否会导致RV疾病负担增加。

**2. 方法**
2.1. 研究设计与研究对象
本研究在加拿大三大省份（魁北克、安大略省和不列颠哥伦比亚省）进行，这些省份占加拿大总人口的约75%（4200万人[12]）。研究对象为5岁以下儿童（2018年约140万）。主要分析对象为6至23个月大的儿童，因为这一年龄段在2018年9月至COVID-19疫情爆发期间直接受到两剂方案变化的影响。三个省份采用Rotarix疫苗的时间线分别为：安大略省2011年8月、魁北克省2011年11月、不列颠哥伦比亚省2012年1月[6]。2018年9月，所有省份均改用RotaTeq，但魁北克省采用两剂方案（图1）。

2.2. 数据来源
魁北克省的数据来自医院客户研究数据维护与利用数据库（MED-ECHO）。人口数据来自魁北克省卫生部发布的统计数据[13]。安大略省的数据通过加拿大卫生信息研究所（CIHI）的出院摘要数据库（DAD）获取，同时利用安大略省的注册人口数据库（RPDB）识别相关出生队列。CIHI和RPDB数据通过唯一编码标识符关联后，在临床评估科学研究所（ICES）进行分析。不列颠哥伦比亚省的数据同样来自DAD，该数据库整合了省级行政健康、公共卫生和疾病登记数据[14]。人口数据来自BC Stats的人口估算[15]。各省份以汇总格式提供数据以保护隐私。

急诊科（ED）数据仅用于描述性分析。魁北克省的急诊数据来自急诊共同数据库（BDCU），安大略省和不列颠哥伦比亚省的数据来自国家门诊护理报告系统（NACRS）。安大略省的数据在ICES获取，不列颠哥伦比亚省的数据在BC疾病控制中心获取[16]。魁北克省的急诊数据仅涵盖2014年4月1日至2022年3月1日的记录。

2.3. 变量
主要研究指标为：
- 轮状病毒性胃肠炎（RV-AGE；ICD-10代码A08.0）或急性胃肠炎（AGE）的住院病例。
- RV-AGE包括RV肠炎代码或非特异性急性胃肠炎代码（ICD-10代码A08.0、A08.3、A08.4、A08.5、A09、K52.9）。K52.9代码也被纳入AGE统计，因为2009年之前，现在归类为A09的病例曾记录为K52.9[17]。

2.4. 数据分析
计算每1万居民的住院率和急诊就诊率及其95%置信区间。数据按省份、性别、年龄组（0–5个月、6–11个月、12–23个月、2岁、3岁和4岁）、年份和月份分层。

为量化魁北克省减剂量疫苗接种方案的影响，主要分析对象为2014年9月1日至2020年8月31日期间6至23个月大的儿童。比较实施减剂量RotaTeq方案前后魁北克省、安大略省和不列颠哥伦比亚省的RV-AGE和AGE入院率，以确定实施后的发病率是否高于实施前。

**3. 结论**
魁北克省采用的非标签指示两剂RotaTeq方案并未导致RV疾病负担增加。这一结果为高收入国家采用两剂方案提供了实证支持，进一步证实了RV疫苗接种在人群层面的重要作用。回归模型因此提供了三个纳入变量的调整后比率及其95%置信区间（CI）：一个变量代表省份（魁北克与其他两个省份），另一个变量代表实施时期（实施前和实施后），第三个变量量化了这两个变量之间的交互作用，即描述了减少剂量的Rotavirus（RV）-5疫苗计划在魁北克的具体影响。在敏感性分析中，2017年9月至2018年8月这一时期被视为缓冲期，并从分析中排除，因为新的疫苗接种计划始于2017-2018年末。在其他敏感性分析中，模型根据年份的月份进行了调整。所有分析均使用SAS 9.4软件进行。（SAS Institute，北卡罗来纳州卡里市）。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。

2.5. 伦理考虑
在魁北克，本研究获得了魁北克大学医院伦理委员会的批准（编号#2024–7058）。在不列颠哥伦比亚省（BC），该研究获得了不列颠哥伦比亚大学行为研究伦理委员会的批准（编号H24–00866）。在安大略省，该研究获得了安大略省公共卫生伦理审查委员会的批准（编号#2023–037）。

3. 结果
3.1. 总体时间趋势（2006–2023年）
从2006年9月到2023年3月，每月平均有1,364,706名5岁以下儿童被纳入研究，其中包括402,655名6至23个月的儿童。在5岁以下儿童中，共识别出78,554例因急性胃肠炎（AGE）住院的病例，其中7,620例为RV-AGE引起的。在这些病例中，6,457例（85%）的主要诊断为轮状病毒性胃肠炎。在6至23个月的儿童中，共识别出36,568例因AGE住院的病例，其中3,875例为RV-AGE引起的。
在整个研究期间，6至23个月儿童的RV-AGE和AGE的月住院率在三个省份呈现出相似的季节性模式，但在魁北克更高（见图2；0至4岁儿童的数据见补充材料）。在引入省级RV疫苗接种计划后，RV-AGE的住院率下降了87%（根据省份不同，范围为85%–88%），从2012年9月到2014年8月（接种前）相比2006年9月到2011年8月（接种前）。急性胃肠炎（AGE）的住院率也下降了56%（根据省份不同，范围为51%–61%）。这主要是由于轮状病毒性胃肠炎占急性胃肠炎病例的很大比例。

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图2. 2006年9月至2023年3月，6至23个月儿童中（A）轮状病毒性急性胃肠炎（RV-AGE）和（B）任何类型急性胃肠炎（AGE）的月住院率，按省份划分。

3.2. 疫苗接种后的趋势（2014–2023年）
将分析限制在2014年至2023年期间，可以更清楚地看到魁北克实施非标签剂量RotaTeq疫苗接种计划前后三个省份的住院率变化（见图3；0至4岁儿童的数据见补充材料）。2018年9月之后，魁北克的住院率仍然较高，尽管与安大略省和不列颠哥伦比亚省相比，该省没有出现RV-AGE或AGE住院率的反弹。在COVID-19大流行开始后，三个省份的住院率都显著下降。值得注意的是，从2014年到2023年，病例总数一直很低。例如，2015年4月是三个省份中6至23个月儿童病例最多的月份，但仅报告了9例RV-AGE住院病例。

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图3. 2014年9月至2023年3月，6至23个月儿童中（A）轮状病毒性急性胃肠炎（RV-AGE）和（B）任何类型急性胃肠炎（AGE）的月住院率，按省份划分。

3.3. 主要分析：减少剂量RotaTeq疫苗接种计划实施前后的数据及差异分析（2014–2020年）
从2014年9月到2020年8月，每月平均有404,399名6至23个月的儿童被纳入研究。在这一人群中，分别仅有213例和8,572例因RV-AGE和AGE住院（表1）。在实施后时期，当魁北克的儿童接受了两剂RotaTeq疫苗接种后，仅识别出19例RV-AGE住院病例。轮状病毒性胃肠炎是大多数RV-AGE住院病例的主要诊断（79%）。RV-AGE的最高住院率出现在每年的3月至5月期间。RV-AGE住院病例数量少，因此住院率也较低，这一点在图5中也有所体现。2019-2020年期间，由于COVID-19大流行的影响，住院率进一步下降。在安大略省，年度住院率甚至在此之前就已经呈现下降趋势。

表1. 2014年9月至2020年8月，6至23个月儿童中每10,000人年的轮状病毒性急性胃肠炎（RV-AGE）住院率，按省份划分。
| 省份 | RV-AGE住院例数（N）/ 人口 | RV-AGE住院率 [95% CI] | AGE住院例数（N）/ 人口 | AGE住院率 [95% CI] |
|-------|-----------------|------------------|-----------------|-----------------|
| 魁北克 | 121 | 1.57 | [1.31–1.87] | |
| 安大略 | 79 | 51 | [0.51–0.79] | |
| 不列颠哥伦比亚 | 37 | 53 | [0.20–0.95] | |
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| | | |这些计划的效果取决于目标人群中的高疫苗接种覆盖率。在魁北克省进行的一项研究发现，轮状病毒（RV）≥1剂疫苗接种覆盖率增加10%与因各种原因导致的儿童住院率相对降低7.1%有关[21]。这些结果强调了实施RV疫苗接种计划并实现高疫苗接种覆盖率的重要性。我们关于加拿大减剂量RotaTeq疫苗接种计划效果的研究结果是令人安心的，但我们的发现可能不适用于其他环境，例如低收入国家。尽管已经证明轮状病毒疫苗可以有效预防RV-AGE（轮状病毒相关胃肠炎），但在儿童死亡率较高的国家，其效果会降低，具体原因尚未完全明了[3]，[22]。在儿童死亡率较低的国家，轮状病毒疫苗的有效性超过80%，而在儿童死亡率较高的国家，其有效性则在58%到66%之间[3]。在低收入国家，可能影响轮状病毒疫苗效果的因素包括RV IgG抗体的被动转移以及RV疫苗与口服脊髓灰质炎疫苗的联合接种，但还有其他一些因素也可能起作用[22]。在这种情况下，三剂RotaTeq接种方案似乎更为合适，因为最近的一项研究表明，在低收入国家，两剂RotaTeq接种方案的效果低于三剂方案[8]，[23]。此外，我们的结果可能不适用于正在启动新疫苗接种计划的国家，因为魁北克的变化发生在计划启动后的六年之后。最近的建模研究表明，轮状病毒疫苗接种计划的时间安排（包括启动月份）会显著影响其效果[24]。

这项研究存在一些局限性。首先，我们的分析没有包括评估轮状病毒感染严重程度的结果，如住院时间、入住重症监护室（ICU）的情况和死亡人数。由于在引入轮状病毒免疫计划后住院人数非常少，这些严重后果不会为研究结果提供额外的见解。其次，不同省份使用了不同的医院和行政数据库来收集数据。在整个研究期间，魁北克报告的RV-AGE相关住院人数始终高于安大略省和不列颠哥伦比亚省。收治和检测实践的差异可能是造成这些差异的原因之一。此外，一个省份内收治实践、诊断检测或健康记录编码流程的变化也可能影响数据并影响研究结果。第三，由于关于疫苗接种覆盖率的信息有限，我们无法根据疫苗接种状态来分析AGE（轮状病毒相关胃肠炎）住院的趋势。在公共项目中，第三剂RV疫苗的接种覆盖率（6个月大时接种）通常比前两剂低约10个百分点[25]，[26]。这一因素可能会减弱三剂RV接种方案的潜在更大人群影响。第四，由于COVID-19大流行的影响，特别是对于12-23个月龄组，实施后的观察期非常短。此外，由于某些省份缺乏该年龄段的数据，我们无法评估非目标群体（如0-5个月大的儿童）的群体免疫情况，这可能是偏倚的一个来源。尽管如此，描述性数据显示，直到2023年3月，魁北克没有出现轮状病毒病例的反弹，6-23个月龄组和0-4岁年龄组的情况也是如此，这令人安心。最后，我们缺乏研究期间三个省份中 circulating RV（循环中的轮状病毒）基因型的信息，这可能会影响疫苗的效果。

**结论**

这项研究提供了令人安心的证据，表明在加拿大背景下，使用两剂RotaTeq接种方案与三剂方案相比更为有效，因为加拿大自2011-2012年以来已经建立了成功的疫苗接种计划。它还再次证实了RV疫苗接种计划在人群层面的显著积极影响。继续监测魁北克的情况对于评估简化免疫计划所带来的保护效果的变化至关重要。还需要进一步的研究来探讨减剂量RotaTeq疫苗接种方案对不同社会经济群体和低收入国家的影响。

**数据声明**

对于不列颠哥伦比亚省，通过数据管理员（Data Stewards）可以申请使用数据，但需获得批准。本研究使用了以下数据集：出院摘要数据（Discharge Abstract Data, DAD）和国家门诊护理报告系统（National Ambulatory Care Reporting System, NACRS）。本出版物中的所有推论、观点和结论均为作者所持，并不代表数据管理员的观点或政策。这些数据是根据ISP 21–051提供的。

本文档使用了来自加拿大邮政编码转换文件（Statistics Canada Postal Code OM Conversion File）的数据，该文件基于加拿大邮政公司（Canada Post Corporation）授权的数据，以及来自安大略省卫生部邮政编码转换文件（Ontario Ministry of Health Postal Code Conversion File）的数据，后者包含从加拿大邮政公司和加拿大统计局（Statistics Canada）获得许可的数据。部分内容基于CIHI（Canadian Institute for Health Information）和安大略省卫生部汇编和提供的数据和/或信息。本文中的分析、结论、观点和陈述仅代表作者本人，并不代表资助方或数据来源的观点；不应从中推断出任何认可或支持。

**科学写作中关于生成式AI的声明**

在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT和Copilot来改进拼写、可读性和语言表达。使用这些工具/服务后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。

**作者贡献声明**

- élise Fortin：写作——审阅与编辑、初稿撰写、验证、数据分析、概念化
- éliane Miron：写作——审阅与编辑、初稿撰写、验证、数据分析、概念化
- Ramandip Grewal：写作——审阅与编辑、初稿撰写、验证、资金获取、概念化
- Sarah E. Wilson：写作——审阅与编辑、验证、项目管理、资金获取、概念化
- Naveed Z. Janjua：写作——审阅与编辑、验证、项目管理、资金获取、概念化
- Caroline Quach：写作——审阅与编辑、验证、资金获取、概念化
- Manish Sadarangani：写作——审阅与编辑、验证、资金获取、概念化
- Marilou Kiely：写作——审阅与编辑、验证、资金获取、概念化
- Zaeema Naveed：写作——审阅与编辑、验证、数据管理
- Monika Naus：写作——审阅与编辑、验证、资金获取
- Shannon E. MacDonald：写作——审阅与编辑、验证、资金获取、概念化
- Sarah Swayze：写作——审阅与编辑、验证、数据管理
- Nicholas Brousseau：写作——审阅与编辑、初稿撰写、验证、项目管理、资金获取、数据分析、概念化

**资金支持**

这项工作得到了加拿大免疫研究网络（Canadian Immunization Research Network, CIRN）的支持，该网络获得了加拿大公共卫生局（Public Health Agency of Canada）和加拿大卫生研究院（Canadian Institutes of Health Research, CIHR）的资助。此外，该研究还得到了魁北克研究基金（Fonds de recherche du Québec, FRQ）的支持，具体是通过魁北克大学-拉瓦尔大学研究中心（CHU de Québec-Université Laval Research Center）的研究中心资助（参考编号：30641）。该研究还得到了ICES的支持，ICES是一个独立的非营利性研究机构，其资金来自安大略省卫生部（Ontario Ministry of Health）和长期护理部（Ministry of Long-Term Care, MLTC）的年度拨款。