COVID-19加强疫苗的增量净效益：一项系统评价和荟萃分析

《Value in Health Regional Issues》：Incremental Net Benefit of COVID-19 Booster Vaccination: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　夸梅·基西-特武姆（Kwame Kissi-Twum）、郑妍（Jeong-Yeon Cho）、兹耶多姆·克韦西·阿瓦利梅（Dziedzom Kwesi Awalime）、纳索恩·查亚库纳普鲁克（Nathorn Chaiyakunapruk）
美国犹他大学药学院药理治疗系，盐湖城，犹他州

**摘要**
**目的**
建议接种COVID-19加强针以维持免疫力。然而，关于加强针的成本效益研究较少。本荟萃分析旨在定量汇总使用COVID-19加强针的增量净效益（INB）。

**方法**
我们在PubMed、Embase、EconLit和塔夫茨医学中心的成本效益分析注册库中搜索了从研究开始到2024年12月的相关研究。符合条件的研究包括对COVID-19信使RNA疫苗或改良加强针与基础接种系列或未接种加强针的成本效益分析。各种货币单位均转换为2023年美元。使用随机效应模型，并按国家收入水平、接种频率、研究视角和年龄风险组对INB进行汇总。通过经济评估偏差清单（Economic Evaluation Bias checklist）评估偏倚风险，使用I2统计量评估异质性。

**结果**
共识别出8项研究，其中7项被纳入荟萃分析。在一般人群中，从社会角度来看，年度加强针接种具有显著的成本效益（INB：210美元；95%置信区间[CI]：46–373美元），但从支付者角度来看则不显著（INB：45美元；95% CI：-21至110美元）。在高风险人群中，无论从哪种角度来看，加强针接种都不具有成本效益。对于混合风险人群，仅从支付者角度来看具有成本效益。

**结论**
与不接种加强针相比，年度信使RNA加强针接种在一般人群中具有社会成本效益。我们的发现可能有助于在缺乏特定国家研究的情况下做出决策。

**引言**
COVID-19大流行对全球卫生系统、经济和社会产生了深远影响，导致大量人员死亡。1 COVID-19疫苗接种策略有效减少了感染、重症病例、住院率和死亡率。2, 3, 4 然而，随着时间的推移，基础接种系列和单价疫苗带来的免疫力逐渐减弱，需要接种加强针来维持免疫力。5, 6 加强针可以增强和延长免疫保护，降低免疫力下降的风险。7 建议为高风险人群接种加强针以增强免疫力并减少重症负担。8, 9, 10 世界卫生组织建议在最近一次接种后6至12个月内为老年人、医护人员和有基础健康问题的人重新接种疫苗。10 在澳大利亚，18至64岁且免疫功能正常的成年人每12个月可接种一次加强针。9 同样，65至74岁的老年人每12个月接种一次加强针，并且每6个月可再接种一次。10 美国疾病控制与预防中心也根据年龄、接种史和免疫功能状况推荐加强针接种。8 尽管多个机构推荐加强针接种，但接种率较低。截至2023年5月，美国仅有不到20%的符合条件的人接种了加强针。11 不接种加强针的常见原因包括曾感染COVID-19、担心副作用、认为加强针没有额外保护作用以及不了解接种资格。11,12

**讨论**
决定接种加强针涉及大量资源分配。鉴于COVID-19对全球经济的严重影响，迫切需要评估加强针在预防COVID-19感染方面的成本效益。此类评估将帮助政策制定者做出关于资源分配和疫苗接种策略的明智决策。先前的关于COVID-19疫苗成本效益的系统评价（如Fu等人的2023年评价）13 指出了文献中的空白。Fu等人指出需要更多关于加强针接种策略的成本效益研究，尽管他们的评价中仅包含1篇关于加强针的文章和2篇在情景分析中探讨加强针的文章。Utami等人的研究也发现了类似情况。14 这一空白很重要，因为加强针对于维持免疫力至关重要；然而其成本效益的可行性尚未得到充分研究。在没有特定国家研究的情况下，其他国家的决策者可能会参考外部证据来制定国家疫苗接种政策。免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会（IVIR-AC）认为，在这种情况下，经济评估的荟萃分析有助于决策。15 几项研究在其他领域应用了这种方法，例如带状疱疹疫苗、肺炎球菌疫苗和轮状病毒疫苗的荟萃分析。16, 17, 18 由于成本效益分析在模型结构、时间范围、视角和假设方面存在差异，可能导致异质性，因此使用增量净效益框架的荟萃分析结果不应直接适用于任何单一情境。相反，汇总结果量化了多种可能情境下的平均决策信号，为政策制定者提供经济依据。

我们进行了系统评价和荟萃分析，以确定mRNA或改良加强针的增量净效益（INB），并为实施COVID-19加强针接种策略的国家提供决策依据。mRNA疫苗平台的适应性使其能够快速更新以应对新出现的变种，进一步支持其在加强针接种中的使用。19,20

**方法**
本系统评价和荟萃分析遵循《系统评价和荟萃分析的优先报告项目声明》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）进行，协议已在PROSPERO注册（CRD42024614522）。

**搜索策略**
我们在PubMed、Embase、EconLit和塔夫茨医学中心的成本效益分析注册库中进行了全面搜索，时间范围为从研究开始到2024年12月10日。搜索策略是在图书馆员的帮助下制定的，并参考了先前关于COVID-19疫苗接种经济评估的系统评价中使用的搜索词。我们确认该搜索方法能够检索到先前评价中识别出的所有符合条件的研究。搜索词包括“经济评估”、“COVID-19疫苗”、“加强针”及相关术语（附录A）。我们还筛查了检索到的文章的参考文献列表。没有语言限制。

**研究选择**
两位独立评审员（D.A.和K.K.T.）审查了文献检索中获得的标题、摘要和全文。如果研究进行了COVID-19加强针mRNA或改良疫苗与基础接种系列或未接种加强针的成本效益或成本效用分析，则将其纳入研究。COVID-19加强针定义为在基础接种系列后的任何额外剂量。如果研究未提供足够的荟萃分析数据或有效性指标不是质量调整生命年（QALY），则将其排除。两位评审员之间的分歧通过共识解决。

**数据提取和质量评估**
我们提取了与成本相关的详细信息（货币和年份）、目标人群、研究视角、干预措施和对照组的特征（接种频率和疫苗类型）、成本和效果的折现率、使用的模型、时间范围、支付意愿阈值、根据世界银行划分的国家收入水平、敏感性分析、成本效益比率、增量成本和增量QALY及其离散度（标准差、标准误差或95%置信区间）。对于未报告离散度指标但提供了概率敏感性分析成本效益平面散点图的研究，使用WebPlotDigitizer软件（版本5.1）提取了增量成本和效果数据。22

两位评审员（D.A.和K.K.T.）使用经济评估偏差清单（ECOBIAS）独立评估了纳入研究的方法学质量。23 每个项目被评估为“是”、“部分”、“不清楚”或“不适用”。我们重点关注三个具体项目：有限的敏感性分析偏差、不正确的模型偏差以及与治疗效果相关的偏差，因为这些项目与评估整体有效性和研究背景最为相关。所有三个项目都评为“是”的研究被认为是低偏倚风险。有一个或多个“部分”或“不清楚”评级的研究被归类为中等偏倚风险，而至少有一个“否”评级的研究被归类为高偏倚风险。分歧通过共识解决。

**数据准备**
尽管Bagepally等人描述了五种获得经济评估荟萃分析的INB和方差的方法，但本研究中仅适用了两种方法。数据根据Bagepally等人描述的情景（4）和（5）以及附录B进行准备。INB及其方差相应计算。在无法获得方差的情况下，我们使用具有相似特征的研究的相对值进行估算。所有成本数据、其方差和支付意愿阈值均通过将估计值转换为2023年美元（使用消费者价格指数24和购买力平价25）进行标准化。

**感兴趣的结果**
主要结果是加强针接种与不接种加强针的INB。如方程（1）所示，INB通过将增量效果（ΔE）乘以支付意愿阈值（K）然后减去增量成本（ΔC）来计算。根据Bagepally等人的建议，19 支付意愿阈值直接取自纳入的研究。每个INB的方差使用方程（2）计算。19,26 在方程（2）中，K表示支付意愿阈值，σ2ΔE表示增量效果的方差，σ2ΔC表示增量成本的方差，σΔCΔE表示增量成本和效果之间的协方差。
(1) INB = (ΔE × K) – ΔC
(2) Var(INB) = K2σ2ΔE2 + σ2ΔC2 – 2KσΔCΔE

**统计分析**
使用随机效应模型（DerSimonian和Laird方法）按世界银行国家收入分类（高收入国家[HICs]）、接种频率、疫苗类型、视角（社会或支付者）以及年龄和风险组（高风险组、一般人群和包括老年人和年轻人的混合风险组）对INB进行汇总。使用I2统计量评估研究间的异质性。通过排除具有高或中等偏倚风险的研究并使用类似研究的绝对值来估算方差，进行了系列敏感性分析。对于考虑长期COVID成本和结果的研究进行了亚组分析。使用漏斗图和Egger’s测试评估发表偏倚。所有数据使用Microsoft Excel 2016版本准备，并使用STATA 17.0进行分析。

**研究选择**
图1提供了应用资格标准的研究过程的详细描述。在识别的150项研究中，经过去重、标题和摘要筛选以及全文审查后，有8项被纳入。

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**图1. PRISMA流程图。**

**研究特征**
纳入研究的特征总结在表1中。在8项纳入的研究中，7项在HICs进行，27, 28, 29, 30, 31, 32, 33；其余研究来自中国。34 关于研究视角，3项采用了社会和支付者视角，28,29,33；3项采用了医疗系统视角，30, 31, 32；1项仅采用了社会视角。34

**表1. 纳入研究的特征。**

**作者**
**国家** | **货币（年份）** | **国家收入水平** | **GDP** | **阈值** | **模型** | **时间范围** | **折现率（%）** | **视角** | **接种年龄** | **资金来源** | **偏倚风险**
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**偏倚风险评估**
附录C中的表4显示了偏倚评估的结果。总体而言，有3项研究的偏倚风险较低，其余研究的偏倚风险为中等。成本测量遗漏偏倚的评估显示，一些研究排除了不良事件的成本以及COVID-19后遗症（长期COVID）的治疗成本。有一项研究在其分析中没有包括疫苗价格，尽管考虑了与疫苗部署相关的成本。有两项研究考虑了护理人员的生产力损失。这些遗漏表明存在部分成本测量遗漏偏倚的风险。有一项研究的概率敏感性分析结果未被报告。所有研究在报告、传播和内部一致性方面的偏倚情况均不明确。

**合并净收益（INB）**
只有来自高收入国家的研究被纳入了荟萃分析。当从社会角度对普通人群中的年度加强接种进行分层分析时，共分析了4项比较。同样，从支付者角度也对普通人群中的年度加强接种进行了4项比较。对于高风险人群中的年度加强接种，从社会和支付者角度各分析了3项比较。此外，还对混合人群中的年度加强接种进行了3项比较。所有INB估计值均以每人为基础进行表达。在各种人群群体和分析视角下，合并后的INB估计值总体上是正的，表明在大多数情况下，年度COVID-19加强接种相对于不进行加强接种是具有成本效益的。然而，合并估计值的幅度和统计显著性因人群群体和视角而异。结果的森林图显示在附录D中。

**普通人群中年度加强接种的INB**
表2显示了荟萃分析的结果。当从社会角度比较加强接种与不进行加强接种时，合并后的INB表明加强接种具有成本效益且具有统计显著性（n = 4；$210；95% CI：46–373；I2 = 88.93%）。从支付者角度来看，合并后的INB具有成本效益但无统计显著性（n = 4；$45；95% CI：?21至110；I2 = 48.75%）。

**主要分析**
未包括长期COVID成本的研究；未包括存在偏倚风险的研究；使用绝对方差插补的研究。

**频率/人群/视角**
| 比较数量 | INB（$；95% CI）；I2 | 比较数量 | INB（$；95% CI）；I2 | 比较数量 | INB（$；95% CI）；I2 | 比较数量 | INB（$；95% CI）；I2 |
| ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
| 年度/普通/社会 | 42 | 10 (46, 373)；88.93% | 32 | 97 (30, 564)；91.60 | 32 | 89 (19, 559)；92.46 | 42 | 63 (?64, 591)；96.75% |
| 年度/普通/支付者 | 44 | 5 (?21, 110)；48.75% | 31 | 18 (7, 229)；70% | 31 | 06 (?25, 237) | 41 | 04 (?15, 224)；90% |
| 年度/高风险/社会 | 31 | 02 (?9570, 9774)；0% | 21 | 70 (?11110, 11449) | 29 | 3 (?8268, 8455)；0 | 31 | 57 (?12064, 12379)；0% |
| 年度/高风险/支付者 | 38 | 0 (?33, 193)；72.62% | 21 | 44 (44, 243)；0 | 24 | 7 (?69, 167)；69.68 | 39 | 8 (4, 193)；98% |
| 年度/混合/支付者 | 35 | 5 (?13, 123)；73.23% | 28 | 9 (23, 154)；22.22 | 61 (?60, 182)；82.63 | 36 | 8 (?3, 139)；96% |

**排除长期COVID成本的研究**
当排除没有长期COVID成本的研究时，从社会角度来看，INB具有统计显著性（n = 3；$297；95% CI：30–564；I2 = 91.60%）。从支付者角度来看，合并后的INB也具有统计显著性（n = 3；$118；95% CI：7–229；I2 = 70.34%）。

**高风险人群中年度加强接种的INB**
高风险人群中年度加强接种相对于不进行加强接种是具有成本效益的，但结果没有统计显著性。从社会角度来看，合并后的INB为$102（95% CI：?9570至9774；I2 = 0%）。从支付者角度来看，INB为$80（95% CI：?33至193；I2 = 72.62%）。排除没有长期COVID成本的研究后，从社会角度来看，INB仍然没有统计显著性（n = 2；$170；95% CI：?11110至11449；I2 = 0%）。从支付者角度来看，INB具有成本效益且具有统计显著性（n = 2；$144；95% CI：44–243；I2 = 0%）。

**混合人群中年度加强接种的INB**
合并后的INB为$55（95% CI：?13至123；I2 = 73.23%）。从支付者角度来看具有成本效益，但无统计显著性。当排除没有长期COVID成本的研究时，INB具有显著的成本效益（n = 2；$89；95% CI：23–154；I2 = 22.22%）。

**敏感性分析**
排除存在偏倚风险的研究后，从社会角度来看，普通人群中的INB增加到$289（95% CI：19–559；I2 = 92.46%），而从支付者角度来看增加到$106（95% CI：?25至237），尽管这没有统计显著性。在高风险人群中，INB与主要分析结果一致，仍然具有成本效益但无统计显著性。在混合人群中，结果也与主要分析一致（n = 2；$61；95% CI：?60至182；I2 = 82%）。

**小样本效应**
Egger检验的结果和轮廓增强漏斗图分别显示在附录E和F中。Egger检验的结果表明，除了年度-高风险-社会这一组外，所有比较中都存在小样本效应。这可能是由于研究之间的异质性以及每组中的研究或比较数量有限所致。

**讨论**
本综述调查了COVID-19 mRNA加强接种与不进行加强接种的净收益（INB）。我们的研究结果表明，在高收入国家，普通人群中的年度加强接种从社会角度来看是具有成本效益的。我们还发现，包括长期COVID成本会显著增加估计的INB。成本效益的差异取决于研究中是否包含了长期COVID的成本和结果。先前关于COVID-19疫苗成本效益的系统性综述发现关于加强接种的信息不足。然而，这些综述一致认为COVID-19接种总体上比不接种疫苗具有成本效益。我们的发现与Fu等人的研究结果一致，他们发现加强接种具有成本节约或成本效益。在我们的分析中，从支付者角度来看，普通人群、高风险人群和混合风险人群中的年度加强接种具有成本效益，这由正的INB值表明。然而，未观察到统计显著性。在仅包括考虑长期COVID的研究的亚组分析中，年度加强接种在所有情况下都具有统计显著性，除了高风险人群中的社会角度。当这些成本被包括在内时，INB的显著增加凸显了长期COVID带来的巨大经济负担。在COVID-19疫苗的经济评估中包含长期COVID成本对于全面反映疫苗的健康和经济效益至关重要。长期COVID通过增加资源使用、降低生产力和降低生活质量带来巨大的医疗成本。接种疫苗可以通过减少长期COVID的发病率和严重程度来缓解这些负担。由于荟萃分析的权重与研究方差成反比，如果排除长期COVID成本可以显著减少参数不确定性，那么这些研究可能会获得更高的权重。这种过度加权可能会削弱包含长期COVID成本的分析的贡献，从而可能低估疫苗的经济价值。高风险人群在许多情况下表现出成本效益，但缺乏统计显著性。在本综述中，高风险人群主要定义为65岁及以上的群体。高风险人群中加强接种的成本效益缺乏统计显著性可能部分是由于本荟萃分析中包含的研究的假设和数据限制，例如排除了护理人员的生产力损失、时间范围或疫苗效果。在考虑长期COVID结果的亚组分析中，我们观察到年度加强接种在所有情况下都具有成本效益，除了高风险人群中的社会角度。值得注意的是，从支付者角度来看，这一亚组是具有成本效益的。这种差异可能部分是由于某些研究中排除了护理人员的生产力损失。与年轻或更健康的人群相比，尽管这一群体获得了显著的健康益处，但如果不考虑护理人员的生产力损失，其社会效益可能会显得较小。因此，从社会角度来看，INB可能不显著。

**研究的局限性**
在解释研究结果时应考虑以下局限性。首先，由于比较数量有限，我们无法进行排除具有插补方差的研究的敏感性分析；然而，方差插补是基于干预措施、对照组、视角、国家和模型输入的相似性来提高准确性的。其次，纳入荟萃分析的所有研究都是在高收入国家进行的，这限制了我们的发现对低收入和中等收入国家的普遍性，需要未来在低收入和中等收入国家进行进一步的研究。Egger检验表明存在小样本效应，但由于每组中的研究数量有限，因此应谨慎解读结果。最后，我们观察到分析之间的显著异质性，这反映了研究设计和方法的差异。正如其他经济评估的荟萃分析所观察到的，支付意愿阈值、时间范围、疫苗获取成本、当地流行病学和模型类型的差异可能导致这种异质性。尽管这可能会影响合并结果的精确度，但我们对长期COVID进行了亚组分析，以探索这一领域的潜在变异来源。总之，这些变异来源反映了现实世界政策环境中的差异，我们的合并结果量化了在一系列合理情境下的平均决策信号，为政策制定者提供了关于加强接种是否更可能产生净经济效益的证据。然而，这些结果不能替代特定情境下的经济评估。

**结论**
本研究提供了关于年度COVID-19加强接种成本效益的见解。总体而言，我们的结果表明，在高收入国家，普通人群中的年度加强接种从社会角度来看可能是具有成本效益的。我们的结果还强调了在经济评估中包含全面成本组成部分（如长期COVID成本）的重要性，以充分捕捉疫苗的好处。

**文章和作者信息**
**作者确认**：所有作者均确认符合ICMJE的作者资格标准。
**资金/支持**：作者未接受任何与此研究相关的财务支持。