印度接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者中氯吡格雷的成本效益

《Value in Health Regional Issues》：Cost-Effectiveness of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention in India

　　萨巴·阿比迪（Saba Abidi）| 丹尼·约翰（Denny John）| 施里达尔·德维迪（Shridhar Dwivedi）| 维诺德·夏尔马（Vinod Sharma）| 阿努普·库马尔（Anoop Kumar）| 苏莎玛·塔莱高恩卡（Sushama Talegaonkar）
印度新德里德里药学科学与研究大学联合健康科学与管理学院

**摘要**
**目的**
有证据表明，在接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者中，替卡格雷（ticagrelor）比氯吡格雷（clopidogrel）更有效且更具成本效益。在印度，这些患者普遍被开具氯吡格雷。本研究旨在评估氯吡格雷在该人群中的成本效益。

**方法**
我们开发了一个两部分模型（短期决策树和长期马尔可夫模型），以从医疗保健和社会的角度比较氯吡格雷（75毫克）和替卡格雷（90毫克）的成本效益。通过单向和概率敏感性分析来评估不确定性。分析了三种情景：（1）使用血小板抑制和患者预后试验的临床数据；（2）使用评估AZD6140与非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction, DISPERSE）患者中氯吡格雷抗血小板效应的剂量确认试验的临床数据；（3）使用仿制药而非品牌药的成本。

**结果**
与替卡格雷相比，氯吡格雷的成本较低（34,877美元），但质量调整生命年（quality-adjusted life-years, QALYs）也较低（23.94年）。这表明氯吡格雷是一种成本较低但效果较差的替代方案，体现了成本效益之间的权衡。随着支付意愿阈值的增加，氯吡格雷具有成本效益的概率降低，而替卡格雷的概率增加。所有敏感性分析的结果均具有稳健性。

**结论**
氯吡格雷的治疗成本和效果均低于替卡格雷。首选治疗方案取决于支付意愿以及额外的质量调整生命年是否足以证明更高的成本是合理的。这些发现有助于印度及类似地区的临床医生和医疗决策者优化医疗资源分配。

**引言**
心血管疾病是全球主要的死亡原因，其中近一半的死亡是由冠心病（coronary heart disease, CHD）引起的。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是冠心病的一种表现形式，指的是心脏血流减少的一组疾病。2020年在印度进行的一项前瞻性研究显示，超过一半（59.1%）的ACS患者接受了经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）。除了PCI外，ACS的即时治疗还包括口服抗血小板疗法，如阿司匹林、氯吡格雷和替卡格雷。
**血小板抑制和患者预后（Platelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO）试验**报告称，替卡格雷在ACS患者中比氯吡格雷更有效。2023年的一项关于替卡格雷与氯吡格雷在ACS患者中疗效和安全性的荟萃分析也支持了这一观点。我们进行了一项系统评价，以确定接受PCI的ACS患者中氯吡格雷的成本效益，并发现了7项相关研究。然而，在这些研究中，只有1项研究评估了在接受PCI的ACS患者中氯吡格雷与替卡格雷的成本效益。该研究得出结论，替卡格雷作为双重抗血小板治疗的一部分使用时最具成本效益，且结果对模型参数的广泛变化具有稳健性。据我们所知，尚未有研究在印度医疗环境中评估氯吡格雷的成本效益。

**印度卫生和家庭福利部的指南**建议，在PCI后至少一年内应开具阿司匹林与氯吡格雷/替卡格雷/普拉苏格雷（prasugrel）的组合用药。然而，横断面研究表明，在印度接受PCI的ACS患者中，氯吡格雷的处方更为普遍。这种选择部分是由于其价格较低、剂量较小以及即时效果较好。在印度，PCI后首选的抗血小板药物是替卡格雷。此外，相关临床专家建议将氯吡格雷与替卡格雷进行比较，并推荐了具体的剂量形式。

尽管氯吡格雷被广泛推荐用于接受PCI的ACS患者的二级预防，但现有的成本效益证据主要来自高收入国家，由于医疗成本、治疗模式、患者特征和资源可用性的差异，这些证据在印度适用性有限。印度ACS的负担沉重且持续增长，因此需要针对该国具体情况进行经济评估，以确定氯吡格雷的成本效益，从而为政策决策提供关键依据。因此，评估印度背景下氯吡格雷的成本效益至关重要。

**方法**
我们使用MS Excel（Windows 11）开发了一个两部分经济模型（前12个月的短期决策树和70年的长期马尔可夫模型，见图1）。该模型用于模拟PCI后的ACS进展，预测单独使用氯吡格雷或替卡格雷的成本和结果。成本包括直接成本（医疗和非医疗成本）和间接成本（生产力损失）。生产力损失是指因疾病或残疾而失去的工作价值。生产力损失通过人力资本法估算，即计算因缺勤而损失的收入。我们通过计算患者因就诊或住院而损失的收入来计算生产力损失。结果包括增量成本、增量临床效果（QALYs）和增量成本效益比（ICER）。目前印度没有定义的成本效益阈值（CET），建议使用印度人均国内生产总值（GDP）作为CET。因此，我们根据世界卫生组织的指南将ICER解释为：如果ICER低于2024年印度人均GDP（2940美元），则干预措施具有成本效益；如果ICER是这一阈值的1到3倍，则仍然非常具有成本效益。分析从医疗保健和社会角度进行。长期马尔可夫模型的周期长度为1年，模型模拟了70年以代表终生时间范围。成本和QALYs按每年3%的折现率进行折现。为了检验模型的稳健性，对所有参数进行了单向和概率敏感性分析（PSA）。

**模型结构**
该模型基于先前发表的模型，该模型评估了氯吡格雷的成本效益。我们使用《综合健康经济评估报告标准》（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards）检查了文章的质量。其他评估氯吡格雷成本效益的文章也使用了类似的马尔可夫模型。我们的模型包括短期决策树和长期马尔可夫模型，并得到了三位具有至少30年印度医疗经验的心脏病专家的验证（一位来自私立医院，两位来自公立医院）。模型预测的事件率和生存结果与原始临床试验报告的结果进行了对比。模型结构和假设也参考了先前发表的心血管成本效益模型，以确保一致性。

**数据来源**
短期决策树模型中的患者假设在接受PCI后开始1年的治疗，并在模型中持续1年。短期结果分为四种状态：PCI后、心肌梗死（MI）、中风和死亡（图1A）。

**模型参数**
短期模型的临床效果数据主要来自最近的一项系统评价和荟萃分析，该分析总结了氯吡格雷与替卡格雷在ACS患者中的疗效和安全性。我们使用ROBIS清单检查了偏倚风险，发现其偏倚风险较低（附录表2）。

**结论**
总体而言，尽管氯吡格雷被广泛推荐用于接受PCI的ACS患者的二级预防，但现有成本效益证据主要来自高收入国家，在印度适用性有限。印度ACS的负担沉重且持续增长，因此需要针对该国情况进行经济评估，以指导政策决策并优化医疗支出。鉴于这些因素，评估印度背景下氯吡格雷的成本效益非常重要。因此，本研究旨在评估印度接受PCI的ACS患者中氯吡格雷与替卡格雷的成本效益。模型输入参数：
参数 | 基本案例值 | 范围 | 分布变量 | 来源 | 分布参数
|-------|---------|---------|---------|-------|
| 决策树中的RR（与氯吡格雷相比的替卡格雷） | 0.74 | 0.61-0.89 | 对数正态 | Maqbool等人 | 6 |
| 中风中的RR（与氯吡格雷相比的替卡格雷） | 0.64 | 0.42-0.98 | 对数正态 | Maqbool等人 | 6 |
| 死亡中的RR（与氯吡格雷相比的替卡格雷） | 0.79 | 0.69-0.91 | 对数正态 | Maqbool等人 | 6 |
| 概率（马尔可夫模型） | PCI后发生MI的概率 | 0.0186 | 0.011-0.028 | Beta | 0.5163 | 11472 | 7.242 | 3699 | Cui等人 | 27 |
| PCI后发生中风的概率 | 0.0150 | 0.008-0.023 | Beta | 0.4895 | 1028 | 32.144 | 508 | PEOR指南 | 28 |
| PCI后死亡的概率 | 0.0006 | 0.00-0.0032 | Beta | 0.0357 | 0572 | 58.498 | 2689 | CAPRIE指导委员会 | 30 |
| MI后死亡的概率 | 0.0002 | 0.0000-0.0017 | Beta | 0.0136 | 3806 | 668.176 | 6734 | Cui等人 | 27 |
| 中风后死亡的概率 | 0.0006 | 0.0002-0.0016 | Beta | 0.1493 | 5138 | 248.769 | 608 | Yusuf等人 | 31 |
| MI后中风的概率 | 0.0281 | 0.019-0.039 | Beta | 0.6298 | 2282 | 21.783 | 800 | Husereau等人 | 25 |
| 中风后MI的概率 | 0.0546 | 0.041-0.069 | Beta | 0.7678 | 0044 | 13.294 | 478 | Whiting等人 | 29 |
| PCI后MI的概率 | 0.0186 | 0.011-0.028 | Beta | 0.5163 | 11472 | 7.242 | 3699 | Cui等人 | 27 |
| MI后中风的概率 | 0.0885 | 0.072-0.107 | Beta | 0.8202 | 7363 | 8.448 | 3549 | Husereau等人 | 25 |
| PCI后中风的概率 | 0.0273 | 0.018-0.038 | Beta | 0.6222 | 22.170 | 668 | Husereau等人 | 25 |
| PCI后MI的概率 | 0.0186 | 0.011-0.028 | Beta | 0.5163 | 11472 | 7.242 | 3699 | Cui等人 | 27 |
| PCI后死亡的概率 | 0.0033 | 0.001-0.004 | Beta | 11.248 | 3069 | 3336.462 | 09 | Cui等人 | 27 |
| PCI后死亡的概率 | 0.0014 | 0.001-0.002 | Beta | 0.4879 | 1434 | 8.022 | 086 | Yusuf等人 | 31 |

成本（以2024年美元计）：
| 氯吡格雷的成本 | 178-328 | Gamma | 8100 | 0.0088 | 8889 | 作者计算 |
| 替卡格雷的成本 | 2552 | 10-328 | Gamma | 7382 | 2.246 | 40.145 | 4841 | 作者计算 |
| 无事件状态下PCI管理的成本 | 2692 | 13 -326 | Gamma | 7333 | 9869 | 20.154 | 4862 | 作者计算 |
| MI管理的成本 | 1467 | 91-284 | Gamma | 7326 | 9878 | 30.025 | 7950 | 作者计算 |
| 中风管理的成本 | 1368 | 842 -189 | Gamma | 7324 | 0.163 | 80.843 | 2531 | 作者计算 |
| PCI后状态管理的成本 | 2091 | 48-270 | Gamma | 7346 | 9387 | 80.015 | 5166 | 作者计算 |
| 中风后状态管理的成本 | 1801 | 22-239 | Gamma | 7324 | 0.332 | 90.786 | 4519 | 作者计算 |
| 生产力损失（从社会角度） | ?（2024年美元） | 45-- | 作者计算 |
| PCI后的生产力损失 | 27-- | 作者计算 |
| MI后的生产力损失 | 31-- | 作者计算 |
| 中风后的生产力损失 | 31-- | 作者计算 |
| PCI后的生产力损失 | 34-- | 作者计算 |
| 中风后的生产力损失 | 34-- | 作者计算 |

公用事业费用：
| PCI后 | 0.9010.753-0.984 | Beta | 200.0197 | 4821.977 | 7525 | 作者计算 |
| MI后 | 0.7720.594-0.984 | Beta | 150.210 | 6134.362 | 72 | 作者计算 |
| 中风后 | 0.6460.399-0.849 | Beta | 368.678 | 6620 | 2.031 | 34 | 作者计算 |
| PCI后 | 0.8160.358-0.911 | Beta | 135.314 | 5630.512 | 1067 | 作者计算 |
| 中风后 | 0.790.595-0.955 | Beta | 1309.823 | 48.18 | 作者计算 |

注：
- MI表示心肌梗死；PCI表示经皮冠状动脉介入治疗；RR表示相对风险。
- ?未包含在PSA中。
- 成本数据基于在印度新德里的一家私立三级医院对100名诊断为ACS并接受PCI治疗的患者进行的调查。
- 直接医疗成本包括药品、诊断测试和咨询；直接非医疗成本包括交通和食宿费用。
- 间接成本包括因上个月最后一次就诊或上次住院而造成的收入损失。
- 年支出是通过考虑平均门诊就诊次数和直接医疗及非医疗成本的支出估算的。
- 药品直接成本假设每月定期发生，而非医疗直接成本则在每次门诊就诊时发生。
- 药品成本取自印度前三大品牌的平均值（https://www.mims.com/india），通用药品成本取自Jan Aushadhi网站。
- 所有成本数据均使用CCEMG-EPPI成本转换器（表1）转换为2024年美元。

生活质量评估：
- 使用EuroQol 5-Dimension 5-Level问卷对每个马尔可夫状态（PCI后、MI、中风、MI后和中风后）进行了评估，该问卷基于5个维度和5个等级。
- EQ-5D-5L问卷的得分涵盖了活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁等方面，每个方面都有从无困难到极度困难的5个等级。
- 对EQ-5D-5L的回答使用印度数据集转换为效用得分。
- 计算了每个健康状态的效用得分平均值和范围，并将其乘以在该马尔可夫状态下停留的时间转换为QALY（质量调整生命年）。

敏感性分析：
- 我们进行了单向和概率敏感性分析（PSA）以评估模型的稳健性。
- 在单向敏感性分析中，每个模型参数根据其均值和标准误差估计的95%置信区间进行变化。
- 如果来源中没有报告标准误差，则假设其为均值的10%。
- 对ICER影响最大的前10个模型参数在龙卷风图中报告。

情景分析：
- 分析了三种情景：
- 第一种情景的成本和效用与基线情况相似，转移概率取自PLATO试验。
- 第二种情景的转移概率取自DISPERSE试验的临床输入数据。
- 第三种情景保持转移概率和效用不变，但将药物成本更改为仿制药的成本。

结果：
- 基本案例分析显示，与替卡格雷相比，氯吡格雷的治疗效果较低（-0.19 QALYs），成本较低（-18,653美元），但NMB较高（在印度人均GDP的2倍和3倍支付意愿下）。
- 敏感性分析表明，在8820美元（印度人均GDP的3倍支付意愿）的阈值下，氯吡格雷更具成本效益。
- 情景分析显示，在1000次模拟中，氯吡格雷在不同支付意愿阈值下更有可能是首选药物。

讨论：
- 印度对接受PCI治疗的ACS患者的治疗指南建议在PCI后至少12个月内使用阿司匹林和其他抗血小板药物（如氯吡格雷、替卡格雷或普拉格雷）。
- 本研究首次在印度背景下比较了氯吡格雷和替卡格雷的成本效益。
- 分析从医疗和社会角度进行了评估，结果表明氯吡格雷的成本较低，但效果也较低。
- 尽管效果较低，但在较高的支付意愿下，氯吡格雷的成本节省超过了QALY的减少，因此仍可能具有经济优势。因此，尽管氯吡格雷的有效性较低，但它产生的净健康效益（NMBs）却更高。这些差异突显了针对特定国家进行经济评估的重要性，而不能简单地将其他环境下的结果推广到普遍情况。对于印度市场，应探索其他抗血小板药物，如普拉格雷，因为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的治疗指南并没有偏好某种特定的抗血小板药物；此外，印度卫生和家庭福利部的指南也推荐在行PCI（经皮冠状动脉介入治疗）的患者中使用普拉格雷、氯吡格雷和替卡格雷。然而，现有的指南仅基于这些药物的安全性和有效性，并未考虑其成本效益。基于这些药物的经济评估更新的指南可能对临床实践有所帮助。据我们所知，这是首次尝试确定在印度医疗环境中接受PCI的ACS（急性冠状动脉综合征）患者使用氯吡格雷的成本效益。我们使用了已发表的荟萃分析中的临床数据来进行成本效益分析，而之前的模型依赖于单一试验的数据。我们还利用单一试验的数据进行了情景分析，以了解结果之间的差异。此外，我们还基于马尔可夫状态特定成本和效用数据进行了成本效益分析。印度之前的大多数药物经济学分析都依赖于二手资料来纳入成本数据。我们研究中使用的效用值与全球证据以及有限的印度特定数据相当。我们对心肌梗死的效用估计（0.772）与国际研究结果一致，其中心血管疾病患者的心肌梗死效用通常在0.70到0.80之间。同样，心肌梗死后的效用（0.816）也与纵向研究的结果一致，这些研究表明稳定型心肌梗死幸存者的效用大约在0.76到0.83之间。我们数据中的中风效用（0.646）与全球荟萃分析中的EQ-5D估计值相符，后者通常在0.60到0.65之间。尽管针对ACS患者的印度特定效用值较为稀缺，但有研究表明印度心肌梗死幸存者的生活质量显著下降，这支持了我们估计中反映的健康损失程度。此外，印度的EQ-5D-5L人群数据（约0.849）为解释我们研究中观察到的心肌梗死和中风的较低效用提供了一个有用的基准。我们PCI后的效用值（0.901）高于急性事件的效用值，这与成功再血管化后健康状况改善的证据一致。同样，针对印度人群的健康状态成本数据也非常有限，且已发布的成本估计因医院类型（私立与公立）而异。例如，在类似我们环境的私立医院中管理心肌梗死的成本在1320至1950美元之间，这与我们调查得出的1467.40美元的估计值相当，而政府医院报告的中风管理成本则明显低于我们的计算值。然而，使用已发布的成本数据和仿制药成本进行的敏感性分析得出的结果与基准案例估计相似，这支持了我们模型的稳健性。

我们的模型存在一些局限性。首先，由于缺乏印度环境的临床数据，我们使用了临床试验和其他已发表的文献来进行分析。由于印度尚未进行大规模的随机对照试验来比较接受PCI的ACS患者使用氯吡格雷和替卡格雷的临床效果，因此当地临床证据不足。此外，在应用相对风险（PSA）时，我们使用了对数正态分布；其他外推方法（如韦伯分布）可能会得出不同的结果。尽管早期事件风险通常高于后期风险，但两种治疗组都采用了相同的转换结构进行建模。因此，虽然绝对寿命估计可能会受到影响，但成本和QALY（质量调整生命年）的相对差异不太可能发生实质性变化。其次，我们的分析假设患者完全遵守氯吡格雷或替卡格雷的用药方案，这是基于试验得出的转换概率。这可能会高估治疗效果，因为实际的最佳依从性并未被充分考虑。第三，成本和效用数据来自一家私立医院，这可能限制了结果的普遍性。我们承认，从新德里一家私立医院治疗的100名患者得出的成本和效用估计可能无法完全适用于印度其他地区的公立医院。然而，根据ISPOR的良好研究实践建议，当广泛的国家数据不可用时，健康状态效用值可以从主要数据收集或单中心研究中得出，前提是数据来源透明且不确定性得到了适当处理。因此，我们基准案例情景中的效用值来自新德里一家私立医院进行的患者调查。我们的模型假设患者完全遵守治疗方案且不更换抗血小板药物，这与基于试验的有效性输入一致。在现实世界的临床实践中，氯吡格雷和替卡格雷的依从性和停药情况可能存在差异，这可能会影响增量效果的估计。例如，如果常规护理中替卡格雷的依从性低于临床试验中的依从性，那么与氯吡格雷相比的增量QALY收益可能会被高估，从而降低其成本效益。尽管这一局限性不会改变两种治疗之间的相对成本差异，但结果反映的是“完美依从”的情景，而实际效果可能更低。最后，我们的模型仅针对接受PCI的ACS患者，其发现不能推广到仅接受药物治疗的ACS患者。该模型没有考虑患者基线风险的个体差异。未来对模型的改进可以解决当前分析中存在的几个局限性。纳入印度特定的时间依赖数据将增强转换概率的有效性，并减少对其他国家已发表文献的依赖，从而提高结果的稳健性和普遍性。基于对不耐受、出血和治疗中断的实证证据整合治疗转换路径，可以使模型更准确地反映现实世界的治疗模式。这些改进将提高模型的精确度，并支持对常规临床实践中治疗策略的更全面评估。此外，通过使用电子健康记录、保险索赔、登记册或医院数据库中的真实世界数据（RWD），可以进一步优化模型。RWD可以提供更具代表性的转换概率、事件率和治疗模式的估计，包括转换和依从性，这些在我们的模型中往往被简化了。通过校准、情景分析或PSA整合这些数据，模型可以更准确地反映现实世界的临床和经济变异性，最终提高成本效益估计的稳健性和普遍性。

结论
我们的成本效益分析（CEA）基准案例结果表明，在印度接受PCI的ACS患者中，氯吡格雷治疗的成本较低，但效果不如替卡格雷。治疗选择取决于决策者的支付意愿阈值，这反映了成本效益的权衡，而不是明显的优劣之分。需要基于更详细的成本数据和包括药物依从率在内的分析，才能准确评估印度医疗环境中氯吡格雷和替卡格雷的成本效益。