利多卡因对接受芬太尼治疗并需进行胸腰椎半椎板切除术以治疗椎间盘突出的犬的镇痛及抗炎作用

《Veterinary Anaesthesia and Analgesia》：Analgesic and Anti-inflammatory Effects of Lidocaine in Dogs receiving Fentanyl and Undergoing Thoracolumbar Hemilaminectomy for Intervertebral Disc Extrusion

　　鲁比·吴 | 安德烈亚·桑切斯 | 杰弗里·伍德 | 菲奥娜·詹姆斯 | 加布里埃尔·蒙特ith | 路易斯·加伊特罗
加拿大西部兽医专家，温哥华，不列颠哥伦比亚省，加拿大

**摘要**
**目的**
评估术中静脉（IV）利多卡因持续输注（CRI）对接受胸腰半椎板切除术治疗椎间盘突出（IVDE）的狗术后疼痛和白细胞介素-6（IL-6）浓度的影响。

**研究设计**
前瞻性、随机、双盲、对照临床试验。
**动物**
40只宠物狗。

**方法**
狗使用标准化方案进行麻醉，包括使用芬太尼进行术中和术后镇痛。术中，部分狗接受100 μg/kg·小时利的多卡因CRI，部分狗接受0.9% NaCl（对照组）。使用格拉斯哥复合疼痛量表简表（CMPS-SF）在麻醉前、麻醉后0小时、2小时、6小时、12小时和24小时评估疼痛。在麻醉前、麻醉后0小时、6小时和48小时测量血浆IL-6浓度。使用广义线性混合模型比较不同组间及随时间变化的IL-6和FE’Iso值。使用二元混合模型分析不同组间随时间变化的镇痛剂使用情况。使用Wilcoxon秩和检验比较恢复评分、总住院天数、术后使用的芬太尼最大剂量和CMPS-SF评分。使用Spearman相关系数评估IL-6和CMPS-SF评分之间的相关性。数据以中位数（四分位数范围）表示。

**结果**
与对照组相比，利多卡组在麻醉后0小时的疼痛评分（1, 1–6）较低（p = 0.023），其他时间点两组间无显著差异。利多卡组麻醉恢复评分（1, 0–2）也较低（p = 0.041）。两组IL-6浓度均随时间增加（p < 0.0001），但组间及IL-6浓度与术后疼痛评分之间无相关性。

**结论及临床意义**
术中利多卡因CRI可在术后立即降低CMPS-SF评分，使麻醉恢复更平稳，可考虑用于接受胸腰半椎板切除术的狗。

**引言**
椎间盘突出（IVDE）是狗最常见的脊髓损伤类型，椎间盘会移位到椎管和/或椎间孔，导致不同程度的脊髓挫伤和压迫、神经根受压及炎症（Jensen等人，2008；Fenn等人，2020）。临床症状范围从无神经功能障碍的腰周感觉异常到本体感觉失调、瘫痪、尿便失禁、瘫痪和痛觉丧失（Packer等人，2016；Fenn等人，2020）。IVDE的治疗方案包括药物治疗或手术减压，严重病例通常采用手术治疗（Moore等人，2020）。制定适当的疼痛管理方案具有挑战性，尤其是对于脊髓手术患者，因为疼痛病理生理机制复杂（Vardeh等人，2016；Zidan等人，2020；Gruen等人，2022）。兽医领域缺乏术后疼痛管理的标准治疗方案，尤其是对于脊髓手术患者。

利多卡因是一种氨基酰胺类局部麻醉药，由于其快速起效、中等作用时间和治疗剂量下的 minimal 不良反应而被广泛使用（Campoy & Read，2015；Rioja等人，2015）。人类的术中静脉利多卡因输注具有多种益处，包括降低术后疼痛强度、减少术后阿片类药物使用量（最多85%）、减轻术后恶心和呕吐、缩短肠麻痹持续时间、促进早期康复和缩短住院时间（Yardeni等人，2009；McCarthy等人，2010；Swenson等人，2010；Yon等人，2014）。接受利多卡因持续输注（CRI）的脊髓手术患者的疼痛评分和促炎介质（如IL-6）水平也较低（Farag等人，2013；Ibrahim等人，2018；Ko?cielniak-Merak等人，2020）。兽医文献中关于术后疼痛或神经功能结果的利多卡因额外应用的报道较少。鉴于有效多模式疼痛管理方案的必要性以及利多卡因在人类和兽医患者中的众多益处，有必要进一步研究其在脊髓手术中的镇痛和抗炎作用。

**本研究的目的**
这项前瞻性、三重盲法、随机、对照临床研究的目的是：1）评估术中IV利多卡因CRI对术后疼痛的影响；2）使用IL-6作为生物标志物，评估其在接受胸腰半椎板切除术的狗中的抗炎作用。假设在手术前和手术过程中同时使用利多卡因和阿片类药物的狗，术后24小时内的疼痛评分及术后48小时内的IL-6血清浓度低于仅使用阿片类药物的对照组。

**材料与方法**
本研究遵循动物护理委员会的指南，并获得圭尔夫大学动物护理委员会批准（动物使用协议#4442）。在将狗纳入研究之前，已获得宠物主人的书面知情同意。
2020年9月至2021年9月期间，在安大略兽医学院（OVC）招募了40只因IVDE接受胸腰半椎板切除术的宠物狗（通过CT或MRI确诊）。每位狗在麻醉前由美国兽医内科医学院神经科住院医师进行身体和神经学检查。同时应用格拉斯哥复合疼痛量表简表（CMPS-SF）进行疼痛评估并评分。麻醉前1个月内完成全血细胞计数和血清生化分析。在本机构，麻醉时也会进行静脉电解质和血气分析。排除标准包括ASA身体状态分类大于III/V、手术前3周内使用抗炎药、免疫抑制药或阿片类药物、肝功能障碍、存在其他脊柱疾病以及既往曾接受过胸腰半椎板切除术的情况。术后排除标准包括需要额外镇静的情况（如严重焦虑、兴奋或芬太尼引起的烦躁）。由于镇静可能影响疼痛评分准确性，因此排除处于镇静状态下的动物（例如使用 Acrobatazine）。术后排除IL-6分析的标准包括使用任何抗炎药物（甾体或非甾体抗炎药）后的样本。

**研究设计**
使用随机列表确保各组间分配均匀（http://www.randomization.com）。根据到场顺序，将狗分配到利多卡组或0.9% NaCl（对照组）。所有参与病例临床管理、疼痛评估、血液样本分析和数据记录的麻醉和神经科工作人员对治疗分配情况均不知情。药物由同一注册兽医技术员准备，该技术员不参与病例操作，药物标记为“药物A”或“药物B”。

**麻醉方案**
在头静脉插入外周静脉导管（BD Insyte；Becton Dickinson Infusion Therapy Systems, Inc., UT, USA），并用芬太尼（5 μg/kg）进行术前预麻醉。若无法在不使用镇静剂的情况下插入导管，则采用替代预麻醉方案：肌肉注射氢吗啡酮（0.05 mg/kg；Sandoz Canada Inc., QC, Canada）和Acrobatazine（最多0.05 mg/kg；OVC药房自制）。使用静脉注射丙泊酚（Fresenius Kabi Canada, ON, Canada）诱导麻醉，直至气管插管成功。麻醉维持使用异氟烷（Isoflurane USP；Baxter Corp., ON, Canada），浓度为1.3%，通过再呼吸系统给予。若需要MRI作为诊断工具，芬太尼以5 μg/kg·小时的速度持续输注或每隔20分钟给予2.5 μg/kg的间歇性推注。所有动物均接受机械通气，调整分钟通气量以维持呼气末二氧化碳分压（PE’CO2）在35–45 mmHg（4.7–6.0 kPa）。麻醉期间每5分钟监测一次心肺参数（心率、动脉血压、氧饱和度、PE’CO2、呼吸频率和体温），并记录至气管拔管。术中以5–10 mL/kg·小时的速度输注等渗液体（Plasma-Lyte A，Baxter Corp., ON, Canada）。所有狗在手术前均接受诊断性CT或MRI检查。利多卡组狗术前给予2 mg/kg的静脉推注，随后以100 μg/kg·小时的速率持续输注利多卡因（Xylocaine；Aspen Pharmacy Canada Inc., ON, Canada），并在手术切口前20–30分钟开始输注。对照组狗给予相同体积的0.9% NaCl。皮肤缝合时停止输注。术前30分钟给予头孢唑啉（22 mg/kg；Sterimax Inc., ON, Canada），术中每90分钟重复一次。

**为了最小化麻醉深度的变化及对心血管参数、恢复情况和疼痛评分的可能影响，制定了麻醉维持决策树以标准化异氟烷和芬太尼剂量（附录A）。根据决策树连续监测FE’Iso并根据需要调整剂量，但在异氟烷蒸发器开启后15、75、105、120、165、180、195分钟时记录数据。手术完成后，将狗转移到麻醉恢复室，停止异氟烷输注并将芬太尼CRI降至3 μg/kg·小时。当自主呼吸恢复、眼睑反射强烈且眼球位置居中时进行气管拔管。拔管后5分钟内为每只狗分配恢复评分（附录B）。记录总住院天数、最大芬太尼剂量（μg/kg·小时）和总镇痛剂使用次数（次数）。

**疼痛评分和术后镇痛**
术后24小时内，所有狗均住入重症监护室（ICU），并给予芬太尼CRI（初始剂量为3 μg/kg·小时）。麻醉后0小时（刚转移到ICU时），由主要负责病例管理和手术的神经科住院医师使用CMPS-SF进行疼痛评分。同一神经科住院医师在麻醉后2小时、6小时、12小时和24小时再次记录所有狗的疼痛评分，该医生对治疗情况不知情。由于所有狗均有某种程度的运动障碍，因此省略了CMPS-SF的下半部分（活动评估），因此最高评分可能为20分。若狗的疼痛评分≥5/20，则给予1 μg/kg·小时的芬太尼静脉推注，并将芬太尼CRI增加1 μg/kg·小时，直至评分低于5分。术后24小时后，根据临床需求逐渐减少芬太尼CRI剂量，并使用丁丙诺啡（0.03 mg/kg·小时静脉推注；Vetergesic；Ceva Animal Health Inc., ON, Canada）进行镇痛。此时还给予加巴喷丁（10–15 mg/kg口服；50 mg - Chiron Compounding Pharmacy Inc., ON, Canada；100 mg, 300 mg, 400 mg - Teva Canada, ON, Canada）。

**IL-6评估**
在麻醉前、麻醉后0小时（恢复后及获取疼痛评分时）、2小时、6小时和48小时从每只狗采集全血（1–2 mL）。采集后10–20分钟内通过离心（1,800 g，10分钟）分离血清。血清分装在两个单独的冷冻管中，储存于-80 °C待分析。所有狗完成研究后进行IL-6分析。使用市售犬用IL-6 ELISA试剂盒（Quantikine Canine IL-6；R&D systems, Minneapolis, MN, U.S.A.）测量血清IL-6浓度。所有血清样本由同一受过培训的实验室技术人员按照制造商说明进行双重分析，并计算平均值。

**统计分析**
根据已发表文献的先验功效分析，每组样本量为20只动物。估计每组6只动物可检测到组间平均CMPS-SF评分2分差异（标准差SD为1），功效为87%，alpha值为0.05（Skelding等人，2019）。为了检测组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组内的动物被视为随机/重复效应，以解释同一动物随时间的重复测量结果。对残差进行了偏度和峰度检查，并用分位数图评估正态性。使用Shapiro-Wilk和Anderson Darling检验，当p > 0.05时视为满足假设。IL-6数据进行了对数转换以满足正态性的假设。如果固定效应的总体F检验显著，则进行事后检验。使用Dunnett的事后检验来比较基线后的时间（IL-6时间-1和FE′Iso时间15）。

为了检测两组间IL-6浓度相差10单位（pg/mL）的变化，其中标准差为9，每个治疗组需要16只狗才能达到85%的统计功效，显著性水平为0.05（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。每个组需要16只狗的样本量才能在恢复评分上确定1分的差异（最高分为4分，评分为0被视为理想状态），标准差为1，显著性水平为0.05，统计功效为85%（Skelding等人，2021年；Liao等人，2017年）。最初选择了每个组20只狗的样本量以考虑意外的排除情况。基于赤池信息量准则，发现一种考虑动物随时间相关性的广义线性混合模型（具有自回归1（AR 1）协方差结构）是最合适的模型，该模型用于比较组间和随时间变化的IL-6和FE′Iso值。固定效应包括治疗和时间以及它们的交互作用。年龄作为协变量纳入IL-6模型。同一治疗组进一步的调查应集中在术后继续使用利多卡因持续输注（CRI）上，以评估其镇痛效果以及进一步减少术后阿片类药物的使用。本研究中选择的利多卡因剂量在我们机构中是常用的，因为它可以显著降低不同吸入麻醉剂的最低浓度（MAC），同时报告的不良副作用很少（Valverde等人，2004年；Matsubara等人，2009年）。在用七氟醚麻醉的狗身上，以50和200 μg kg-1分钟-1的剂量进行利多卡因输注时，血浆浓度分别为0.84 ± 0.18和1.89 ± 0.37 μg ml-1（Matsubara等人，2009年）。本研究选择的100 μg kg-1分钟-1的剂量不会导致负面的心血管或其他不良影响（Nunes de Moraes等人，1998年）。在气管拔管时，利多卡因组的狗的疼痛评分和恢复评分都较低。镇静和恶心是给予利多卡因输注的清醒狗可能出现的不良副作用（MacDougall等人，2009年）。目前尚难以确定这些狗观察到的更为平稳的麻醉恢复是否与利多卡文的镇痛或镇静作用有关，但在恢复期间可能具有临床益处。在人类中，术中静脉注射利多卡因CRI作为辅助镇痛剂可以降低接受选择性脊柱手术的成人的术后疼痛评分和阿片类药物的需求（Farag等人，2013年；Ibrahim等人，2018年）。最近一项对44名接受广泛脊柱手术的儿童进行的研究发现，与对照组相比，术中给予利多卡文（与芬太尼、地塞米松和对乙酰氨基酚联合使用）的儿童在麻醉恢复后立即和手术后6小时的疼痛评分较低（Ko?cielniak-Merak等人，2020年）。该研究中观察到的更长时间的镇痛效果可能与利多卡文在人体中的较长半衰期（1.5-8小时）有关，或者与作用机制或受体密度的差异有关（Rav等人，2022年）。在狗身上，关于利多卡文全身镇痛特性的研究有限且结果不一。研究表明，利多卡文在眼内和骨科手术后提供的术后镇痛效果与吗啡相当（Smith等人，2004年；Guimar?es Alves等人，2014年）。然而，一项比较芬太尼、利多卡文、氯胺酮、右美托咪定或利多卡文-氯胺酮-右美托咪定联合用药的术后镇痛效果的研究得出结论，利多卡文单独使用可能对卵巢子宫切除术后的疼痛治疗效果不佳（Gutierrez-Blanco等人，2015年）。研究之间的差异可能与组织损伤和手术刺激的差异有关。最近的一项研究评估了在接受胸腰椎半层切除术的狗中使用芬太尼-利多卡文或芬太尼-氯胺酮的术中CRI的麻醉条件和术后镇痛效果（Skelding等人，2021年）。与芬太尼-氯胺酮组相比，芬太尼-利多卡文组的恢复质量更好，疼痛评分更低，两种治疗都提供了足够的术后镇痛。我们的研究结果支持在这种患者群体中使用术中芬太尼和利多卡文，而不是仅使用芬太尼作为镇痛剂。在当前研究中，治疗组之间的IL-6浓度没有显著差异。这是第一项研究术中给予利多卡文的狗进行胸腰椎半层切除术时IL-6浓度与疼痛评分之间关系的研究。人类文献中报道了利多卡文的抗炎特性。它可以通过阻断组织损伤部位的神经传导来减轻神经源性炎症（Yardeni等人，2009年）。即使炎症已经发生，利多卡文也可以通过抑制多形核白细胞和中性粒细胞的迁移和黏附来减少炎症，从而降低自由氧基的释放，并减轻IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症细胞因子的表达（Yardeni等人，2009年；McCarthy等人，2010年；Rancan等人，2016年；Hermanns等人，2019年）。利多卡文还可以抑制巨噬细胞和单核细胞的功能，进一步减轻炎症级联反应（Hollmann & Durieux，2000年）。在利多卡文发挥作用的细胞因子中，IL-6可能对轻微的免疫变化更为敏感，因此在评估炎症的人类和兽医研究中成为主要关注点，这也是选择它作为本研究中炎症标志物的原因（Yardeni等人，2009年）。本研究的局限性之一是由于选定的采样时间点，无法确定狗在胸腰椎半层切除术后IL-6浓度达到峰值的时间。IL-6浓度可能在术后6到48小时之间的某个时间点继续上升并达到峰值。疼痛和炎症之间存在复杂的关系。IVDE和外科矫正引起的组织损伤可能导致白细胞、胶质细胞以及前列腺素、生长因子和IL-6等炎症介质的激活和浸润，从而产生保护性的感觉敏感性增强（McCarthy等人，2010年；Hermanns等人，2019年）。这种保护机制可以抑制物理接触和运动，从而有助于受伤区域的愈合（Woolf 2000年；Vardeh等人，2016年）。利多卡文组和对照组之间IL-6浓度没有显著差异的原因可能是利多卡文缺乏抗炎特性。或者，利多卡文在狗身上可能具有抗炎作用，但其效果依赖于针对其他炎症介质（如IL-1、IL-8和TNF-α等）。未来的研究应增加采样频率，以更全面地评估利多卡文的抗炎潜力。

结论
术中静脉注射利多卡文CRI与术后即刻阶段的较低CMPS-SF评分相关，并且与仅给予芬太尼CRI的狗相比，可以改善全身麻醉后的恢复情况。利多卡文的使用与IL-6浓度之间没有明显的相关性。对于接受胸腰椎半层切除术的狗，可以在麻醉方案中考虑使用术中静脉注射利多卡文CRI。

未引用的参考文献：
Avazi等人，2019年；Rioja，2015年；Woolf和Salter，2000年。

作者贡献：
RN：研究设计、数据收集与解读、手稿准备、最终版本审核。
AS：研究设计、数据解读、手稿准备、最终版本审核。
GW：研究设计、数据解读、手稿准备、最终版本审核。
FJ：研究设计、数据解读、手稿准备、最终版本审核。
GM：研究设计、统计分析和解读、手稿准备、最终版本审核。
LG：研究设计、数据解读、手稿准备、最终版本审核。

利益冲突声明：
作者声明没有利益冲突。