综述：犬流感病毒在人与动物之间的传播：起源、适应性进化及其对公共卫生的影响

《Virology》：Canine influenza virus at the human-animal interface: origins, adaptive evolution, and implications for public health

　　

朱敏|王冉|李小龙|周华波|陈颖

广西大学动物科学与技术学院动物传染病与分子免疫学实验室，南宁，530004，中华人民共和国

摘要

犬流感病毒（CIV）是适应犬类宿主的甲型流感病毒（IAV）的一个重要分支，在人畜共患病控制中成为一个重要的问题。近年来，CIV在全球范围内表现出明显的区域流行模式，其中H3N8和H3N2两种亚型分别来源于马流感病毒和禽流感病毒的跨物种传播。本文系统概述了CIV的全球流行病学状况，并详细阐述了其跨越物种屏障和宿主适应的关键分子机制。这些适应机制包括血凝素受体结合特异性的改变（例如W222L突变）、神经氨酸酶茎区的结构变异、聚合酶复合体中的适应性突变（例如PB2 I714S、E627K、D701N）、非结构蛋白的免疫拮抗作用（例如NS1介导的NLRP3炎性体抑制），以及通过重配实现的遗传多样化。这些进化特征共同增强了病毒在哺乳动物宿主体内的复制效率、传播能力和免疫逃逸能力。全面了解CIV的跨物种传播模式和适应性进化对于开发有效的预防策略和新型疫苗至关重要。

引言

流感病毒（IV）属于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），是一种具有分段单链负链RNA基因组的包膜病毒（Abdelwhab和Mettenleiter，2023）。根据核蛋白（NP）和基质蛋白（M）的抗原差异，IV被分为A、B、C和D四种类型。其中，甲型流感病毒（IAV）具有最广泛的宿主范围，并对公共卫生构成最大的威胁（Wasik等人，2021）。野生水鸟，尤其是雁形目鸟类，是IAV的自然宿主，维持着多样的病毒基因库（Yoon等人，2014）。IAV基因组由八个片段组成，编码十多种蛋白质。血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是两种主要的表面糖蛋白，决定了病毒的亚型（例如H3N2、H5N1），也是宿主适应性免疫的主要靶标（Yoon等人，2014）。其他病毒蛋白包括聚合酶复合体（PB2、PB1、PA）、基质蛋白（M1、M2）、核蛋白（NP）和非结构蛋白（NS1、NS2/NEP）。IAV的进化主要由两种机制驱动：抗原漂变由易出错的RNA聚合酶引起，导致HA和NA基因中点突变的积累，从而逃避宿主免疫反应并促成季节性流感流行（Yoon等人，2014）；抗原转变则发生在不同IAV株共感染期间，可能产生具有新HA/NA组合的病毒。猪的呼吸道同时表达禽型（α2,3连接的唾液酸，SAα2,3Gal）和人型（α2,6连接的唾液酸，SAα2,6Gal）受体，被认为是大流行病毒出现的“混合容器”（Shi等人，2014）。然而，最近的研究表明，其他宿主（包括狗）也可能作为潜在的混合容器，因此需要高度警惕人畜共患病威胁（Abdelwhab和Mettenleiter，2023）。

犬流感病毒（CIV）是IAV适应犬类宿主的进化产物，这突显了IAV跨越物种屏障的能力（Abdelwhab和Mettenleiter，2023；Harder和Vahlenkamp，2010）。大约20年前，两种抗原不同的亚型H3N8和H3N2通过独立的途径在全球范围内在狗中传播，引起呼吸道疾病，引发了兽医和公共卫生方面的关注（Parrish和Voorhees，2019）。H3N8 CIV来源于马流感病毒（EIV）的直接跨物种传播（Crawford等人，2005），而H3N2 CIV则直接来源于禽流感病毒（AIV）（Song等人，2008）。这些病毒在狗群体中的持续传播不仅展示了IAV的宿主适应潜力，也强调了它们在流感病毒更广泛生态中的作用。

章节片段

H3N8亚型的起源和传播：从马到狗的跨物种传播

H3N8 CIV的跨物种传播是流感病毒适应宿主的重要事件。2004年，美国佛罗里达州的一起赛犬呼吸道疾病爆发被确认是由H3N8 EIV引起的（Crawford等人，2005；von Grotthuss和Rychlewski，2006）。系统发育分析显示，该犬源病毒与当时的马株（例如A/equine/Kentucky/15/2002）具有超过96%的基因组同一性，证实了其马源性。后续研究追踪了...

突破物种屏障：CIV适应性进化的主要分子机制

成功的跨宿主传播和持续传播链的建立需要流感病毒克服一系列宿主限制屏障，这一过程主要由病毒基因组突变和涉及多个功能蛋白协同进化的重配驱动（Klivleyeva等人，2022）。本节重点介绍了CIV适应的关键分子机制。

传播风险和公共卫生影响

作为与人类密切接触的伴侣动物，狗通过CIV的传播和进化对公共卫生构成潜在威胁。实验证据表明，H3N2 CIV可以通过气溶胶在狗和猫之间传播，并通过接触在猫群体中扩散，证实猫是易感宿主（Kim等人，2013）。尽管目前尚无确凿证据表明CIV会在人与人之间传播，且狗感染H3N8 CIV与人类疾病无关...

结论

CIV通过基因重配和关键蛋白（例如PB2 I714S/E627K）的适应性突变，不断增强其在哺乳动物中的传播效率，不仅对犬类健康构成威胁，还因其跨物种感染潜力而对公共卫生构成潜在风险。迫切需要建立基于宿主的监测网络来追踪病毒进化，利用逆向遗传学阐明关键突变的功能，并加速广谱疫苗的开发...

未来展望

CIV在与人类密切接触的狗中的持续传播和适应，构成了一个尚未充分理解的公共卫生风险。未来的研究应优先关注几个关键领域，以预先缓解这一威胁。首先，鉴于狗作为禽类、猪类和人类来源病毒“混合容器”的作用，在犬-人界面进行系统性和扩展的监测至关重要。这需要整合基因组学和...

资助

本研究得到了广西自然科学基金（2023GXNSFDA026042）、国家自然科学基金（32160825）以及广西研究生教育创新项目（YCBZ2024062）的支持。

CRediT作者贡献声明

朱敏：方法学、软件、撰写——初稿。王冉：正式分析、方法学、可视化。李小龙：数据管理、正式分析、调查。周华波：概念构思、监督、可视化。陈颖：概念构思、资金获取、项目管理、监督、验证、撰写——审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。