《Virus Research》：QT interval prolongation and its related factors before and after receiving lopinavir-ritonavir in the COVID-19 era: a historical cohort study
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一项针对伊朗南部500例确诊COVID-19患者的历史性队列研究调查了洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir）单药或联合阿奇霉素（azithromycin）和/或羟氯喹（hydroxychloroquine）治疗对QT间期延长的影响。结果显
一项针对伊朗南部500例确诊COVID-19患者的历史性队列研究调查了洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir）单药或联合阿奇霉素（azithromycin）和/或羟氯喹（hydroxychloroquine）治疗对QT间期延长的影响。结果显示治疗后平均校正QT间期（corrected QT interval, QTc）显著增加，从415.75±46.848 ms升至437.91±50.455 ms。QTc延长仅见于合并心血管疾病、心绞痛或低镁血症（hypomagnesemia）的洛匹那韦-利托那韦单药治疗患者，而联合用药组未观察到此效应。除三分之一合并症或服用其他QT延长药物（高血压和肥胖除外）的患者具有相似的QT延长潜在风险外，仅10.6%患者出现临床QT延长。该研究强调了对使用洛匹那韦-利托那韦联合其他QT延长药物的患者，尤其是存在电解质失衡和心血管疾病基础疾病者，需加强心脏健康监测的重要性。
论文解读
研究背景与意义
自严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引发COVID-19大流行以来，尽管疫苗研发取得进展，但抗病毒药物的心脏安全性仍是临床关注焦点。洛匹那韦-利托那韦作为HIV-1蛋白酶抑制剂，因体外抗SARS-CoV-2活性曾被用于COVID-19治疗，但其通过抑制hERG钾通道可能延长QT间期，诱发尖端扭转型室速（torsades de pointes）。既往研究提示COVID-19本身可通过心肌炎症、电解质紊乱加重心律失常风险，而联合阿奇霉素或羟氯喹可能进一步增加QT延长风险。本研究由Shiraz大学医学科学团队开展，旨在明确洛匹那韦-利托那韦单药及联合用药对COVID-19患者QT间期的影响，相关成果发表于《Virus Research》。
关键技术方法
研究采用历史性队列设计，纳入2021年3月至2022年3月伊朗南部两家转诊中心的500例确诊COVID-19患者，均接受洛匹那韦-利托那韦单药或联合阿奇霉素/羟氯喹治疗，且治疗前至少有一次心电图（ECG）记录。排除临床数据不全者。样本量基于Chorin等研究，经Medcalc软件计算需491例，实际纳入500例（医院A 197例，医院B 303例）。QTc通过Bazett公式计算（QTc=QT/RR1/2），显著延长定义为QT>500 ms、QTc较基线增加≥60 ms或男性>470 ms/女性>480 ms。统计学分析采用SPSS 19.0，定量资料以均数±标准差表示，组间比较用t检验或Mann-Whitney U检验，分类资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
研究结果
1. 患者基线特征
500例患者中男性277例（55.4%），女性223例（44.6%），平均年龄52.02±18.05岁。合并症以糖尿病（24.4%）、冠状动脉疾病（CAD, 20.4%）、高血压（16.2%）为主，低钙血症（hypocalcemia）发生率高达42.0%，低钾血症（hypokalemia）6.6%，低镁血症2.6%。总体死亡率10.6%（53例），出院率89.4%（447例）。
2. QTc与心率变化
治疗后整体QTc从415.75±46.848 ms增至437.91±50.455 ms（P<0.001），心率从93.00±18.976次/分降至83.45±16.248次/分（P<0.001）。洛匹那韦-利托那韦单药组QTc为423.40±35.860 ms，联合用药组达440.01±51.921 ms（P=0.004）。
3. 亚组分析
性别（P=0.154）和年龄（P=0.476）对QTc影响无显著差异。高血压（P=0.049）、心力衰竭（HF, P=0.002）、CAD（P=0.001）及低镁血症（P=0.031）患者QTc延长更显著。HF患者QTc高达494.60±2.408 ms，低镁血症者QTc延长风险是对照组的8.024倍。
4. QT延长危险因素
53例（10.6%）患者出现QT延长。二元logistic回归显示，HF（OR=13.350）、CAD（OR=9.039）、联合用药（OR=8.374）和低镁血症（OR=8.024）为主要危险因素，慢性肾脏病（CKD, OR=3.776）和糖尿病（OR=1.886）亦增加风险。
讨论与结论
讨论部分指出，洛匹那韦-利托那韦单药短期治疗未导致显著QTc延长，但与阿奇霉素/羟氯喹联用时，因细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制作用升高后者血药浓度，协同延长QT间期。HF、CAD患者因心肌复极储备受损，低镁血症因干扰离子通道功能，均为高危因素。研究局限性包括ECG测量时机未标准化、未动态监测电解质变化，但大样本量为结论提供了可靠性。
结论强调，洛匹那韦-利托那韦单药在短期使用中相对安全，联合QT延长药物时需警惕致命性心律失常风险，尤其对合并心血管疾病或电解质紊乱者应加强ECG监测和电解质纠正。该研究为COVID-19治疗中抗病毒药物的心脏安全性评估提供了重要循证依据。
