《Biology》：Mechanistic Links Between DNA Methylation and Protein Translation and Their Impacts on Brain Development
Ashraf Kadar Shahib and
Mojgan Rastegar
本文探讨了蛋白质翻译过程与DNA甲基化之间复杂的相互作用，讨论了二者共同参与的脑发育过程。研究人员将重点放在DNA甲基化及相关蛋白上，如DNA甲基转移酶（DNMTs）、Tet家族蛋白（TETs）和MeCP2——后者是DNA甲基结合蛋白的原型。总的来说，DNA甲基化机制可能参与控制脑细胞命运承诺及其神经元和胶质细胞谱系规范。本文旨在总结关于蛋白质翻译动力学、核糖体生物发生以及相关细胞通路（包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路）在脑发育背景下的现有知识。由于MeCP2作为一种连接染色质状态与蛋白质翻译的表观遗传因子具有独特作用，且与人类疾病相关，因此受到特别关注。研究人员还讨论了DNA甲基化介导的染色质调控和蛋白质翻译在神经发育障碍中的影响。讨论内容包括多组学技术以及连接DNA甲基化与蛋白质翻译的整合机制。
1. 引言
表观遗传机制深度参与脑发育的调控，作为连接外部环境的刺激与内部遗传线索的桥梁，精确控制基因表达。从胚胎发育的最早阶段到出生后生长及成年期，这些复杂的调控网络协调着神经发育过程。基因活性的及时协调变化对于神经元分化、成熟和突触可塑性的正确形成至关重要。因此，大脑易受这些受环境因素影响的表观遗传通路异常的影响。此外，在脑发育和细胞分化过程中，细胞表观遗传景观的动态重塑，包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰（PTMs）和调节性非编码RNA分子，被公认为神经发育的重要关键调节因子。
DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，它控制基因转录并参与染色质压缩。它指甲基基团共价地添加到DNA分子的胞嘧啶残基上。在脑细胞中，这种修饰被认为要么稳定特定基因的沉默，要么促进环境依赖性的基因激活。这种多样化的功能角色可能取决于DNA甲基化的类型。同时，控制转录本如何翻译成蛋白质提供了基因表达的额外调控层，这对于响应发育刺激和大脑活动调整蛋白质合成至关重要。为了使神经元对突触需求和环境刺激做出反应，这些翻译过程支持局部和暂时受限的蛋白质合成。
最近的研究表明，DNA甲基化和蛋白质翻译协同工作以影响大脑的可塑性和发育轨迹，而非独立运作。细胞的整体蛋白质含量由表观遗传学（如DNA甲基化和组蛋白修饰）与蛋白质翻译机制之间的相互作用控制。转录本的甲基化状态可影响其稳定性、亚细胞定位和活性以及编码蛋白质的翻译。翻译调节因子可通过提供针对特定表观遗传酶的反馈调节来影响DNA甲基化模式。确定脑发育的分子基础以及治疗可能因表观遗传机制和/或翻译过程失调而导致的神经系统疾病，取决于对这些相互作用的理解。
2. 脑发育中的表观遗传学与DNA甲基化
2.1. 表观遗传机制：表观遗传“写入器”、“读取器”和“擦除器”的作用
不改变潜在核苷酸序列顺序而控制基因表达和/或活性的调节机制被视为“表观遗传学”。控制脑发育所需基因表达程序的细胞记忆受到表观遗传学的严密调控。表观遗传因子主要有三种类型：“写入器”（writers）、“读取器”（readers）和“擦除器”（erasers），它们和谐地编排表观遗传调控。这些蛋白质分别写入、擦除或解释表观遗传标记。表观遗传写入器的例子包括组蛋白乙酰转移酶、组蛋白甲基转移酶（SET结构域蛋白）和DNA甲基转移酶（DNMT1, DNMT3A 和 DNMT3B）。另一方面，DNA甲基化的擦除器被称为TET（Ten-Eleven Translocation）蛋白。它们将5-甲基胞嘧啶（5-mC）修饰为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），有助于主动DNA去甲基化途径，这对基因激活至关重要。组蛋白去甲基酶和去乙酰酶可以功能性地去除组蛋白修饰以增加染色质可及性。
表观遗传读取器包含特定的蛋白质结构域，如溴结构域或甲基-CpG结合结构域（MBD）。这些因子识别特定的表观遗传修饰，并根据其相互作用的伙伴招募染色质重塑因子或转录调节因子。经典的表观遗传读取器甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）可以通过结合甲基化的CpG位点来激活或抑制其靶基因。MECP2突变与一种名为Rett综合征（RTT）的神经发育障碍有关，这一事实证明了表观遗传读取器在神经发育期间所起的关键作用。表观遗传读取器、写入器和擦除器之间复杂的相互作用创造了一个动态的多层调节系统，支持大脑中的突触活动和细胞命运承诺。
2.2. DNA甲基化：5-甲基胞嘧啶（5-mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）
CpG二核苷酸中的胞嘧啶残基是DNA甲基化发生的主要位点，将其转化为5-mC，这是与失活基因相关的抑制性/沉默染色质状态的特征。然而，非CpG甲基化（CpH，其中H可以是A、T或C）在大脑中也很常见，特别是在有丝分裂后的神经元中，并参与调节神经元基因表达。TET蛋白的酶活性形成5-hmC，这一发现使我们对DNA甲基化动力学的认识发生了范式转变。除了作为促进转录激活的持久表观遗传标记外，5-hmC在脑组织中显著富集，也被认为是主动DNA去甲基化的中间修饰。
基于全基因组图谱研究，5-mC和5-hmC DNA甲基化可以出现在基因体、启动子和增强子中，且在中枢神经系统（CNS）中具有发育阶段和细胞类型特异性的模式。在神经发生和突触发生过程中，这些DNA甲基化模式提供了额外的调控层，可能影响RNA聚合酶II的动力学、转录因子结合以及染色质的三维结构。因此，DNA甲基化模式在胚胎发育、脑细胞分化/成熟过程中以及响应神经元活动时发生动态变化，展示了表观遗传调控在控制基因表达方面的灵活性。
DNA甲基化和非编码RNA形成了相互关联的调控层，塑造了脑发育，而非孤立行动。miRNA和lncRNA启动子处的DNA甲基化可在转录水平上控制其表达。例如，miR-7b基因座的甲基化和MeCP2依赖性招募甲基-CpG结合蛋白可以建立连接miRNA输出与神经元成熟的反馈回路。MECP2-BDNF-miR132稳态反馈回路是神经元富集miRNA（如miR-132）的一个例子，它调节神经元活动依赖性基因表达。长链非编码RNA（lncRNAs）也可以在DNA甲基化的上游发挥作用。例如，在CNS中产生的lncRNAs，如Dali（DNMT1-Associated Long Intergenic RNA），结合DNMT1并影响神经发育基因的CpG岛甲基化，从而协调发育中神经元的染色质状态与转录程序。
2.3. DNA甲基化机制：DNMTs、TETs和MBDs在神经发育中的作用
DNA甲基转移酶是一类催化DNA甲基化沉积和维持的酶。DNMT1的主要功能是通过维持DNA甲基化，在DNA复制过程中保持分裂细胞中的DNA甲基化模式。DNMT3A和DNMT3B的主要功能是作为从头甲基转移酶，在发育中的脑细胞中催化新的DNA甲基化。最近在小鼠中进行的敲除和突变研究强调了DNMTs在脑细胞分化、增殖和存活中的关键作用。TET蛋白，包括TET1、TET2和TET3，通过5-mC到5-hmC及后续产物（如5-甲酰基胞嘧啶（5-fC）和5-羧基胞嘧啶（5-caC））的顺序氧化来执行主动去甲基化，介导靶基因的转录调节。TET蛋白的破坏可能导致异常的神经元分化和神经发育问题。
甲基-CpG结合结构域蛋白，如MeCP2，结合并解释DNA甲基化，并桥接转录控制、染色质重塑和DNA修饰。由MeCP2突变引起的严重神经发育疾病Rett综合征证明了错误的表观遗传读取如何干扰大脑发育和功能。根据发育阶段和细胞环境的不同，其他MBD蛋白（MBD1, MBD2, MBD3, 和 MBD4）将有助于转录抑制或激活。DNMTs、TETs和MBD蛋白的平衡作用协调了脑发育所需的表观基因组和转录组进展。
2.4. DNA甲基化在脑发育中的作用
脑区特异性、细胞类型特异性和时间特异性的DNA甲基化部分调节了神经发生、神经元迁移、突触发生和小胶质细胞分化的过程，从而调控了脑发育。全基因组DNA甲基化和羟甲基化研究描述了对应于重大发育阶段的DNA去甲基化和再甲基化波。例如，神经干细胞具有不同的甲基化谱，这与分化的神经元和胶质细胞不同，因为染色质可及性和转录因子活性存在差异。因此，为了促进谱系承诺，参与神经元命运规范的基因（如NeuroD1和Pax6）可能发生DNA甲基化修饰。
从早期出生后发育到成年，与神经元可塑性相关的基因经历动态的DNA甲基化模式，以促进学习、记忆和突触细化。DNA甲基化在基因启动子处通常抑制转录，而在基因体处的甲基化可与活跃转录相对应，这展示了一种复杂的表观遗传调控形式。应激、饮食、酒精暴露和神经元活动等环境因素可在脑发育的关键时期进一步改变DNA甲基化模式，影响认知功能和疾病易感性。在脑发育过程中，许多内部和外部刺激动态地影响DNA甲基化，影响回路构建、神经发生和神经元成熟。内在因素包括转录因子如NeuroD1和Pax6。为了增强区域神经元特性和应激反应，类固醇激素如17β-雌二醇和糖皮质激素通过诱导DNMT表达和甲基化来阻断激素受体启动子（ERα, GR）的转录。此外，TET介导的羟甲基化是由细胞内在的代谢条件驱动的，允许去甲基化波触发有丝分裂后神经元中分化基因的活性。
这些DNA甲基化模式可能在重要时期受到外在因素的进一步调节。在像脑源性神经营养因子（Bdnf）这样的可塑性基因处，神经元活动导致快速的从头甲基化或TET1依赖性去甲基化，从而促进突触细化和记忆形成。通过糖皮质激素激增或叶酸/一碳代谢，母体营养和产前应激可能影响胎儿的DNA甲基化，导致下丘脑应激轴的长期低甲基化和认知发育不良。酒精和其他环境污染物也可能干扰DNMT3A/B功能，导致神经管缺陷和全基因组低甲基化。总之，这些因素有助于塑造DNA甲基化景观，增加对神经发育疾病的易感性。
2.5. DNA甲基化在衰老中的作用
DNA甲基化支持了表观遗传漂变在衰老中的机制作用，它在CpG位点表现出独特的年龄相关改变，可能包括全基因组低甲基化以及启动子和调节区域的并发区域高甲基化。DNA甲基化模式的改变与功能衰退和年龄相关疾病有关，这些年龄相关的甲基化模式会影响参与发育、细胞周期调节和应激反应的基因。
通过在多种人体组织和细胞类型中对特定CpG面板的加权甲基化水平准确预测实际年龄，开发了多变量“表观遗传时钟”。使用来自各种人体组织和细胞类型的353个CpG，Horvath的全组织时钟确立了DNA甲基化年龄作为适用于各种生物样本的可靠生物标志物。
有证据表明，在特定基因座处的DNA甲基化模式失调会导致加速衰老，这与早逝和/或癌症风险等结果相关。有人认为DNA甲基化可以被视为追踪衰老和 rejuvenation 治疗的定量生物标志物。
3. 蛋白质翻译
蛋白质翻译是从信使RNA（mRNA）模板产生蛋白质的基本生物学过程。精确的翻译控制对于控制神经元分化、突触形成和可塑性至关重要，因为在神经发育和生命过程中，大脑会发生复杂的结构和功能修饰。与基因转录相比，蛋白质翻译以地理和时间特定的方式决定了蛋白质组输出，允许对内部和外部刺激做出快速、局部的响应。
3.1. 蛋白质翻译的机制：起始、延伸和终止
真核生物中高度调控的蛋白质翻译过程有三个关键阶段：起始、延伸和终止。
起始是一个关键的调控点，建立了蛋白质翻译的基础。40S核糖体亚基附着到真核起始因子eIF1、eIF1A、eIF3和eIF5上组成前起始复合物。然后，由结合GTP和Met-tRNAi（起始蛋氨酰-tRNA）的eIF2构成的三元复合物加入40S亚基。eIF4F复合物由eIF4E（帽结合蛋白）、eIF4G（支架蛋白）和eIF4A（RNA解旋酶）组成，识别mRNA的5'帽结构并促进核糖体募集和mRNA解链。在理想的Kozak环境下，起始复合物在5'非翻译区（5'UTR）搜索起始密码子AUG。一旦找到，GTP被水解，起始因子分离，60S大核糖体亚基联合形成功能性的80S核糖体，准备进入延伸阶段。
在延伸过程中，正在延伸的多肽链逐渐被氨基酸补充。真核延伸因子如eEF1A（将氨酰tRNA转运至核糖体的A位点）和eEF2（促进核糖体沿mRNA移动一个密码子）介导肽链的延伸。严格维持这一过程的完整性以防止错误氨基酸的添加，这对所有细胞都是至关重要的，包括神经元蛋白，其功能可能因微小的序列变异而改变。响应发育线索或细胞应激的这些延伸因子的磷酸化可以通过修改翻译速率以满足细胞需求来调节延伸。
最后，当核糖体遇到三个终止密码子UAA、UAG或UGA之一时，发生翻译终止。释放因子eRF1和eRF3识别这些终止信号，介导新产生的多肽从tRNA上释放，并促进核糖体亚基分离，使核糖体组分可用于随后的翻译循环。该过程中的任何缺陷都可能导致通读错误或核糖体停滞，从而影响神经发育。有效的终止对于准确的蛋白质合成至关重要。
3.2. 神经元局部蛋白质合成的翻译调控
细胞核（基因转录发生的地方）与远端突触位置（翻译活动发生的地方）之间的空间分离是神经元独有的。为了满足这些空间需求，神经元将特定的mRNA以翻译抑制的状态输送到树突和轴突，允许响应突触发生进行原位蛋白质翻译。
这种局部蛋白质翻译通常支持学习和记忆过程，这对突触形成、维持和可塑性至关重要。RNA结合蛋白（RBPs），包括zipcode结合蛋白1（ZBP1）、Staufen和脆性X信使核糖核蛋白（FMRP），控制靶mRNA的运输和翻译抑制。在大脑激活后，RBPs促进活动依赖性的翻译去抑制，允许蛋白质合成。为了促进对突触修饰至关重要的蛋白质局部合成，FMRP抑制突触mRNA的翻译，直到神经激活导致其磷酸化和释放发生变化。
通过调节mRNA的多聚（A）尾长度，细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白（CPEB）家族调节翻译并影响与时间相关的翻译效率，这与神经活动和发育密切相关。这些局部翻译调节因子的破坏与神经发育障碍有关，如脆性X综合征（FXS）和自闭症谱系障碍（ASD）。
通过特定基因的启动子DNA甲基化和组蛋白修饰，表观遗传机制调节重要神经元RBPs（包括FMRP和ZBP1）的产生。在神经元分化过程中改变的组蛋白乙酰化调节ZBP1水平，允许活动依赖性mRNA输送到树突。DNA甲基化依赖性染色质重塑调节CPEB家族成员，这改变了多聚（A）尾化，并在突触处进行时间翻译控制。这些表观遗传输入确保了局部蛋白质合成所需的RBPs的精确时空表达。
3.3. 控制神经发育中翻译机制的信号通路
许多信号通路汇聚调节翻译的起始和延伸阶段，使蛋白质合成适应发育和环境刺激。
作为神经元中蛋白质合成的关键调节因子，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）整合了来自突触活动、生长因子（如BDNF）、营养和能量状态的信息。除了磷酸化S6激酶（它调节核糖体蛋白和翻译因子的合成）外，活性mTORC1还磷酸化并失活eIF4E结合蛋白（4E-BPs），释放eIF4E以启动帽依赖性翻译。mTOR信号传导的失调加剧了发育异常，如局灶性皮质发育不良和结节性硬化症复合体，导致明显的人类疾病相关的神经元生长和突触功能改变。通过乙酰辅酶A和SAM（S-腺苷甲硫氨酸）的可用性，mTORC1还调节DNA甲基化和组蛋白乙酰化。PTEN（第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物）启动子高甲基化维持通路激活，而核内mTORC1吸引染色质修饰因子到核糖体基因启动子。
另一个重要的细胞通路是MAPK/ERK通路。丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）级联也调节蛋白质翻译起始，通过调整神经元对突触脉冲和细胞外生长因子的反应来磷酸化转录因子和翻译调节因子。ERK信号将组蛋白乙酰转移酶吸引到即刻早期基因启动子。该通路调节因子处的DNA甲基化改变了神经元对突触输入的反应。
钙依赖性机制进一步调节蛋白质翻译。神经递质诱导的细胞内钙振荡激活钙/钙调蛋白依赖性激酶（CaMKs），磷酸化翻译组分，从而连接突触活动和翻译调节。这证实了在活跃突触处快速合成新蛋白质的需求，这些蛋白质是突触重塑所必需的。CaMKs通过促进CREB磷酸化招募CBP/p300在神经元活动调节的启动子处进行组蛋白乙酰化。对于突触处的蛋白质翻译，活动依赖性DNA去甲基化增加了转录输出。
另一种信号分子是神经营养因子，涉及如BDNF等分子。神经营养因子如BDNF通过Trk受体激活下游通路如mTOR和ERK，通过影响翻译对神经元存活、分化和突触可塑性至关重要。有趣的是，BDNF是MeCP2的下游靶基因，并在大脑中控制MECP2–BDNF–miR132调节反馈回路。BDNF启动子处的活动依赖性DNA甲基化调节Trk信号传导。MeCP2结合甲基化的BDNF区域连接了表观遗传学和下游翻译。
3.4. 翻译失调与神经发育障碍
脑内适当基因调控的破坏与几种神经发育和精神疾病有关。FMRP的缺失导致突触mRNA过度和不受控制的翻译，这是脆性X综合征智力障碍的主要遗传原因。过度的蛋白质合成可能破坏突触稳态，降低认知功能和可塑性。
TSC1或TSC2（mTORC1的负调节因子）的突变导致结节性硬化症复合体（TSC），其特征为良性肿瘤和神经症状。组成型mTOR激活可以解释认知和癫痫特征，导致明显的神经连接和兴奋性，以及增加的翻译。针对mTOR通路的治疗性雷帕霉素类似物已显示出缓解症状的潜力。
此外，翻译起始因子（eIF2B）的突变导致影响白质发育的脑白质营养不良，强调了翻译机制完整性在大脑创建和维护中可能更广泛的意义。
最近的进展如核糖体分析和单细胞翻译分析正在揭示不同神经元亚型和发展阶段正在进行翻译的确切mRNA群体。这些方法可能证明翻译不仅在全局上受到调控，而且根据转录本和细胞类型有所不同。DNA甲基化与翻译控制之间动态相互作用是一个令人兴奋的新领域，有望理解神经元如何管理发展和经验依赖性可塑性的诸多需求。为了解决脑疾病中观察到的异常蛋白质合成特征，正在开发针对翻译调节剂、mTOR调节剂或RNA结合蛋白的治疗方法，开辟了新的治疗选择。
4. MeCP2是连接脑内DNA甲基化与蛋白质翻译起始的表观遗传读取器
4.1. MeCP2在神经发育中的作用
在中枢神经系统中，MeCP2是一个关键的表观遗传调节因子，主要读取DNA甲基化标记（5-mC和5-hmC），控制对脑发育至关重要的下游基因表达程序。有丝分裂后的神经元含有较高水平的MeCP2蛋白，它通过结合甲基化DNA并招募不同的共调节因子来改变组蛋白修饰状态和染色质压缩，从而影响转录景观。MeCP2的多样化活性超越了传统的转录抑制，涵盖了基因表达的刺激，突出了其环境依赖的双重功能。MeCP2在维持神经元稳态和可塑性方面起着至关重要的作用，该蛋白的突变导致RTT，表现为突触连接不良、神经元成熟改变和认知障碍。MeCP2对剂量的敏感性进一步强调了其在大脑活动中的关键作用。值得注意的是，MeCP2有两种主要的蛋白亚型，它们在鼠脑中差异表达且具有一些重叠模式，它们自身的表达与Mecp2调控元件处的DNA甲基化高度相关。
4.2. 功能后果：调节染色质可及性和突触基因网络
通过与抑制复合物如组蛋白去乙酰酶（HDACs）和核小体重塑及去乙酰酶（NuRD）复合物相互作用，MeCP2在高甲基化基因座引起染色质压缩和基因沉默来调节染色质可及性。另一方面，MeCP2可以通过与辅激活因子相互作用促进转录激活来支持活动依赖性突触基因表达。基于这些多样化的作用机制，MeCP2可以控制对树突棘形态发生、神经递质受体调节和突触发育至关重要的基因的表达。此外，MeCP2介导神经元兴奋和抑制之间的平衡，这对学习和记忆巩固至关重要，并影响大基因组区域的表观遗传状态。
4.3. 核糖体生物发生与神经发育中的蛋白质翻译
蛋白质合成在不同基因组水平上受到严格调控，在神经元中需求尤为迫切。值得注意的是，RTT患者的大脑中mTOR信号传导、核糖体生物发生和蛋白质翻译起始受损。mTOR信号是调节核糖体生物发生的通路之一，这是一个产生功能性核糖体以将转录本翻译成蛋白质的过程。为了调节核糖体产生和全局翻译速率，进而控制神经元生长和突触可塑性，mTOR信号将外部生长信号与细胞内营养状态相结合。在RTT小鼠模型中，MeCP2缺乏与蛋白质翻译失调和有缺陷的核糖体组装有关，影响了对认知功能至关重要的突触蛋白质组。蛋白质翻译与表观遗传调控之间的关系展示了基因表达在大脑中的复杂控制，确保蛋白质合成在时间和空间上与发育刺激同步。
4.4. MeCP2功能的机制模型与未解决的复杂性
一个重要的未解课题是，作为一个单一的甲基化DNA读取器，MeCP2如何在神经元中实现转录抑制和激活。除了基本的“开/关开关”概念外，MeCP2是一个经典的抑制因子，它将SIN3A/HDAC或NCoR/SMRT复合物招募到甲基化的基因体或启动子，导致随后的组蛋白去乙酰化和转录减少。根据另一种观点，MeCP2是一种全局染色质组织者，其广泛结合甲基化序列（包括mCA富集区域）改变了核小体动力学和高阶染色质折叠。在该模型中，转录结果取决于局部染色质环境，而不是固定的抑制功能。第三种证据强调了MeCP2翻译后修饰，特别是S80、S165、S229和神经元活动调节的S421位点的磷酸化。虽然这些磷酸化特异性相互作用为环境依赖性功能提供了合理的解释，但它们如何影响RBPs和其他起始因子仍不清楚。这些发现共同支持了一种明确动态的MeCP2范式，其中转录阻尼、缓冲或促进特定基因座是由DNA甲基化密度、5-hmC与5-mC丰度、染色质状态和MeCP2修饰状态同时决定的。
非CpG（CpH/mCH）甲基化及其在表观遗传学与蛋白质翻译界面相互作用中的功能是另一种复杂的机制。在出生后大脑成熟过程中，神经元经历异常高量的mCH，富集于基因体而非启动子，并与许多长神经元基因的转录呈负相关。当MeCP2在这些长基因处结合mCH（特别是mCA）时，会改变与MeCP2相关疾病相关的转录本表达。全基因组数据表明，在某些情况下（如无活性X染色体上的逃逸基因），mCH可以独立于mCG发挥作用，并可能与活跃转录相关。
5. 整合机制与未来方向
5.1. 连接DNA甲基化与蛋白质翻译
DNA甲基化与蛋白质翻译起始之间存在复杂的相互作用，可能包括对基因转录的直接影响，或通过表观遗传读取器蛋白间接调节影响蛋白质翻译上游信号分子的调节。DNA甲基化模式部分影响染色质结构，进而调节随后将被翻译的基因转录。诸如MeCP2之类的蛋白质可能控制翻译调节因子，从而影响起始因子和核糖体募集。通过协调脑祖细胞分化、突触形成和可塑性的关键阶段，这种多层调节支持了神经发育以精确确定的时间和区域独特性推进的主张。研究已开始确定反馈回路，其中翻译输出可以影响表观基因组景观，表明对神经元和环境活动敏感的一种动态相互作用。
DNA甲基转移酶和翻译信号通路之间的相互控制是DNA甲基化与蛋白质产生相互作用的一个分子水平。在肝细胞癌中看到了一种正反馈回路，其中mTORC1的高乙酰化以4E-BP1依赖性方式增加DNMT1的翻译，增加全局DNA甲基化。通过稳定致癌DNA甲基化模式，mTOR-DNMT1轴创建了一个因果模型，通过沉默mTOR信号传导和其他肿瘤抑制因子的负调节因子来加强翻译上调。
通过调节翻译机制基本元件及其表观遗传调节因子的表达，DNA甲基化也在蛋白质翻译的上游发挥作用。例如，在乳腺上皮细胞中，核糖体DNA（rDNA）基因处的低甲基化和染色质松弛导致45S pre-rRNA转录和加工增加，从而增加核糖体生物发生和翻译输出。翻译起始因子的表达也可以受启动子甲基化调节。在前列腺癌中，eIF4A1基因座处DNA甲基化水平降低导致其转录本和蛋白水平升高，导致调节致癌mRNA帽依赖性翻译的eIF4F复合物活性升高。
DNA甲基化依赖性调节RNA修饰通路是另一个相互作用的层面，它直接调整翻译效率。为了降低mRNA的m6A（N6-甲基腺苷）沉积和特定靶标（如TOP2B）的翻译效率，METTL14启动子处的DNA甲基化可以限制SP1结合并下调METTL14转录。当DNA甲基化放松时，这些效应会被选择性放大。这创造了一个调节回路，即m6A状态影响mRNA稳定性和核糖体装载，DNA甲基化模式决定m6A
