《Cancer Treatment Reviews》：Targeting key epigenetic regulators in solid tumors: focus on EZH2, PRMT5, and BET inhibitors
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Irene Hernández de Córdoba Sánchez | Mercedes Avedillo Ruidiaz | Victor Moreno | Henry Long | Paloma Cejas
西班牙马德里圣塞巴斯蒂安-德洛斯雷耶斯市Infanta Sofía
Irene Hernández de Córdoba Sánchez | Mercedes Avedillo Ruidiaz | Victor Moreno | Henry Long | Paloma Cejas
西班牙马德里圣塞巴斯蒂安-德洛斯雷耶斯市Infanta Sofía大学医院医学肿瘤科，邮编28702
摘要
表观遗传失调是癌症的标志性特征，也是实体瘤中一个有前景的治疗靶点。本文综述了针对EZH2、PRMT5和BET蛋白等表观遗传调控因子的关键进展。EZH2抑制剂已在SMA RB1缺陷的上皮样肉瘤中获得首个临床批准；PRMT5抑制剂通过MTAP缺失实现合成致死性，这是一种基于生物标志物的治疗策略，新一代选择性化合物在MTAP缺失的肿瘤中显示出早期活性，并提高了耐受性。尽管BET抑制剂在生物学上具有潜力，但目前作为单药治疗仍面临毒性和疗效有限的挑战，但在联合治疗策略中显示出潜力，尤其是在胶质母细胞瘤中。我们分析了表观遗传疗法在实体瘤中的最新进展和正在进行的研究，以及未来的发展方向。总体而言，表观遗传抑制剂有望成为精准肿瘤学的支柱，将染色质生物学与临床效益联系起来。
引言
表观遗传学研究的是基因表达的可遗传变化，这些变化不涉及DNA序列的改变，而是由DNA及其相关染色质蛋白的化学修饰介导的[1]。这些化学修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化或组蛋白甲基化）在DNA的可及性和基因表达中起着关键作用，主要由三类表观遗传效应器调控——写入器（writers）、读取器（readers）和擦除器（erasers）——它们能够诱导染色质状态的变化[2]。在最基本的层面上，写入器催化新的表观遗传标记的产生，擦除器去除这些修饰，读取器解读这些标记以改变DNA或组蛋白构象，并在需要时招募额外的调控复合体。这些效应器协同作用，确保基因表达程序的空间和时间准确性[3]。
这些表观遗传标记对正常发育和细胞身份至关重要，其失调是癌症的公认特征。事实上，大规模基因组研究（如癌症基因组图谱）揭示了编码表观遗传效应器的基因频繁发生突变，这支持了表观基因组完整性在维持正常细胞功能中的核心作用[4]。
在癌症病理过程和其他复杂疾病中，表观遗传失调已成为致病的关键因素。重要的是，即使在缺乏基因突变的情况下，表观遗传变化也可能促进癌变，这强调了理解癌症生物学中染色质动态的重要性。表观遗传修饰的可逆性为治疗干预和生物标志物发现提供了新的有吸引力的靶点。然而，表观遗传疗法的临床转化需要严格评估，因为存在脱靶效应的风险[5]。
迄今为止，几种表观遗传药物，特别是DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制剂，已被批准用于治疗血液系统癌症，但其在实体瘤中的应用仍在研究中[6][7]。其他药物（如LSD1抑制剂）已进入血液系统癌症和某些实体瘤的临床试验阶段，但尚未获得标准使用的监管批准。同样，DOT1L抑制剂已在具有MLL重排的急性白血病中进行了评估[8]。这些发现强调了血液系统癌症和实体瘤在将表观遗传发现转化为临床有效治疗方面的差异（图1）。疗效差距由多种相互关联的因素解释：首先，实体瘤比血液系统恶性肿瘤具有更大的肿瘤内和肿瘤间异质性，导致对表观遗传抑制剂的反应高度可变[9]；其次，由于缺乏经过验证的预测生物标志物，难以选择合适的患者[10]；此外，由于全身毒性导致的剂量和治疗持续时间限制[11]，以及实体瘤通过表观遗传可塑性发展出适应性耐药性[12]，这些因素都阻碍了持续疗效的实现。此外，对表观遗传靶点的依赖性不完全，常常伴随着功能丧失突变和其他致癌驱动因素的主导作用[13]，以及药效靶点抑制与实际临床效益之间的可能不一致[14]。最后，谱系特异性因素和免疫抑制性肿瘤微环境也会影响治疗反应，尽管新兴的联合治疗策略可能有助于克服这些限制[15]。
在这篇综述中，我们概述了实体瘤中表观遗传疗法的现状，重点介绍了最新进展、正在进行的临床研究以及精准表观遗传疗法作为个性化肿瘤学一部分的潜在前景。
部分摘录
EZH2抑制剂：具有致癌潜力的表观遗传调控因子
Zeste同源物2增强子（EZH2）是Polycomb抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，该复合体介导组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）的三甲基化，这是一种与染色质浓缩和转录沉默相关的抑制性染色质标记。PRC2复合体由EZH2、EED、SUZ12和RBBP4/7组成。EZH2主要存在于活跃分裂的细胞中，而其同源物EZH1主要在静止细胞中表达[16]。
EZH2发挥其功能...
PRMT5抑制剂：新兴的表观遗传治疗靶点
除了EZH2之外，另一种关键的表观遗传调控因子是精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）。虽然这两种酶都使用SAM作为甲基供体，但EZH2主要介导组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），而PRMT5则对称地甲基化组蛋白和非组蛋白蛋白上的精氨酸残基，反映了它们在基因表达调控中的不同但互补的作用[45]。
组蛋白上精氨酸残基的甲基化最早在20世纪60年代末被描述...
BET蛋白：从表观遗传读取器到潜在的靶向治疗
表观遗传读取器通过招募转录和染色质重塑机制来识别特定的染色质标记以调节基因表达。其中，含有溴结构域的蛋白质（BRDs）结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，其中溴结构域和BET家族被研究得最为广泛。BET蛋白通过与染色质修饰因子、转录因子和组蛋白修饰酶的相互作用促进癌症进展。
未来方向
未来关于实体瘤表观遗传疗法的研究应集中在优化患者选择、改进联合治疗策略以及理解肿瘤表观遗传学与免疫微环境之间的动态相互作用上。基于循环DNA甲基化的生物标志物作为有前景的工具，可能有助于合理选择患者[93]。特别是将表观遗传药物与免疫疗法、靶向治疗或DNA损伤反应相结合的合理组合...
结论与讨论
本文综述了实体瘤表观遗传疗法的发展现状，重点介绍了EZH2、PRMT5和BET靶向治疗。在不同药物和肿瘤背景下，有三个共同主题：需要基于生物学特征的患者选择；合理组合以应对疗效和耐药性的差异；以及药理学（脑部穿透性、靶点结合和治疗窗口）在将分子机制转化为持久临床效益中的重要性。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
