蜱传脑炎成为法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区西部脑炎/脑膜脑炎的第三大病因

《Infectious Diseases Now》：Tick-borne encephalitis emergence as the third leading cause of encephalitis/meningoencephalitis in western Auvergne-Rh?ne-Alpes, France

埃米莉·迈耶（émilie Mayer）| 奥蕾莉·韦莱（Aurélie Velay）| 塞琳·卡佐拉（Céline Cazorla）| 纳兹利·阿伊汉（Nazli Ayhan）| 劳拉·佩齐（Laura Pezzi）| 安妮·卡里卡霍（Anne Carricajo）| 玛埃勒·德托克（Ma?lle Detoc）| 玛丽-弗朗斯·卢茨（Marie-France Lutz）| 安妮·弗雷萨尔（Anne Frésard）| 马丁·法约尔（Martin Fayolle）| 奥尔法·布塞塔-沙尔菲（Oulfa Boussetta-Charfi）| 弗洛朗·鲁塞（Florent Rousset）| 弗朗索瓦·巴莱罗（Fran?ois Ballereau）| 阿曼丁·加涅克斯-布鲁诺（Amandine Gagneux-Brunon）| 让-菲利普·卡姆德桑谢（Jean-Philippe Camdessanché）| 西尔维·皮莱（Sylvie Pillet）| 伊丽莎白·博特略-内韦尔（Elisabeth Botelho-Nevers）

**法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区（AURA）圣艾蒂安大学医院传染病科，邮编42055**

**摘要**

**目的**
2017年，法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区（AURA）的圣艾蒂安地区首次报告了本土蜱传脑炎（TBE）病例。本研究旨在描述该地区出现急性及亚急性神经系统症状患者的TBE发病率，并对确诊的TBE病例进行特征分析。

**方法**
研究纳入了2021年1月1日至2023年12月31日期间，在圣艾蒂安大学医院接受治疗的、年龄超过2岁且神经系统症状持续超过3个月的患者。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）和化学发光免疫测定法（CLIA）分别检测这些患者的脑脊液（CSF）和/或血清中是否存在TBE病毒（TBEV）抗体。血清中和试验用于确认阳性样本。

**结果**
在纳入的544名患者中，有84例患有神经系统感染，其中7例为TBE。TBEV是导致感染性脑炎/脑膜脑炎的第二大原因（6例），其次是水痘-带状疱疹病毒（6例）和单纯疱疹病毒（7例）。TBEV还导致1例脑膜炎。总体而言，TBEV位列中枢神经系统感染的前五大原因之一。通过系统性筛查，我们回顾性地诊断出1例患者；其余6例的诊断中位时间为23天（范围6–157天）。所有患者均居住在农村地区，其中4例来自皮拉特山区（Pilat Massif），该地区的年发病率估计为每10万人中有13例。无患者死亡。

**结论**
在法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区西部，对于出现相关症状的患者，应系统地进行TBE筛查，并优先考虑预防措施。

**1. 引言**
在欧洲，蜱传脑炎（TBE）是导致中枢神经系统感染的主要病因之一，可能引发长期神经系统后遗症[1]。TBE病毒（TBEV）属于正黄病毒属（Orthoflavivirus），通过受感染的蜱虫叮咬或食用未经过巴氏杀菌处理的感染哺乳动物乳制品传播给人类[1]。虽然大多数TBEV感染无症状，但有症状患者的潜伏期通常在2至28天之间[1]。临床表现从类似流感或胃肠炎的症状到严重的脑膜脑脊髓炎不等[2]。尽管目前尚无针对TBEV感染的抗病毒治疗方法，但疫苗接种效果显著且耐受性良好[3]，因此在疫苗接种覆盖率高的国家，TBE病例显著减少[4]。在法国，目前的疫苗接种建议仅针对春季至秋季期间在农村或森林流行区停留的旅行者[5]。
近几十年来，不仅已知流行区的TBE病例数量增加，该疾病还扩散到了欧洲其他新受影响的地区[6]。此前，TBEV的传播主要限于阿尔萨斯地区，每年大约有10–30例确诊病例。然而自2016年以来，法国全国范围内报告的TBE病例数量持续上升，引发了公共卫生方面的担忧[7][8]。法国国家队列研究（ENCEIF）发现，在2016–2019年间，TBEV占感染性脑炎的5.3%，而2007年这一比例为1.4%[9]。2017年，圣艾蒂安（法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区第二大城市）周边地区首次出现散发性TBE病例[10]，这表明TBEV的传播范围正在向西部扩展[11][12]。鉴于这一趋势，TBE被视为一种新出现的疾病，奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区现已被视为新的疫情热点[13]。基于机器学习的最新模型表明，该地区的环境适合TBEV的传播，预测的病例数可能超过目前报告的实际数量[14]。
TBE病例的增加可能由多种因素引起：首先，气候变化影响了蜱虫-宿主-病原体之间的相互作用，以及媒介和宿主的迁移[15][16]；其次，人类行为和乳制品消费习惯的变化更加明显[17]；第三，医疗专业人员的意识提高，监测工作也更加有效[12]。然而，法国大多数非专科医生对该疾病仍不熟悉，且除非有特定的旅行史，否则TBEV检测并未常规纳入脑炎（E）/脑膜脑炎（ME）的诊断流程中[18]，即使其病因尚未明确[19]。
本研究旨在：（i）评估我们医院中具有急性及亚急性神经系统症状患者的TBE发病率；（ii）比较TBEV感染与其他导致脑膜炎（M）、脑膜脑炎（ME）和脑炎（E）的病原体的感染情况；（iii）描述确诊TBE病例的临床特征、诊断流程和治疗方法。

**2. 患者与方法**
**2.1. 研究设计与样本**
我们回顾性地纳入了2021年1月1日至2023年12月31日期间因神经系统症状就诊的患者，这些患者的症状持续时间为3个月以内，并且其脑脊液样本被送往圣艾蒂安大学医院传染病实验室进行微生物学分析。患者可能在圣艾蒂安大学医院或其他周边地区（卢瓦尔河（Loire）、上卢瓦尔河（Haute-Loire）西部或阿尔代什（Ardèche）的医院接受治疗。如果脑脊液样本不足以进行分析、缺乏用于TBE血清学检测的血清，或在临床治疗期间未进行TBEV检测，则患者被排除在外。此外，因住院时间过长（超过28天）或根据Iso-Ressources（GIR）评分≤4而被认为不太可能接触TBEV的患者，以及居家隔离的患者也被排除。此外，从腰椎或脑室分流器获取的脑脊液样本以及通过腰椎穿刺收集的样本也被排除。最后，如果可用数据不足以验证纳入标准，患者也会被排除。
圣艾蒂安大学医院的伦理委员会（机构审查委员会：IORG0007394）批准了这项针对成人（IRBN1002022/CHUSTE）和儿童（IRBN492023/CHUSTE）的研究。根据法国法规，如果患者未成年，我们会向其法定监护人发送不同意研究的函件。返回不同意函件的患者也被排除在研究之外。
我们在实验室数据库中找到了1,405份来自1,293名患者的脑脊液样本，并搜索了这些患者的储存血清以检测TBEV抗体。对于符合纳入标准的532名患者（见图1），有足够的脑脊液样本（-80°C保存）和/或血清用于回顾性分析TBEV抗体。脑脊液样本通过Virion/Serion?酶联免疫吸附试验（ELISA）IgG和IgM试剂盒（德国维尔茨堡）进行检测；可用血清则使用间接化学发光免疫测定法（CLIA）试剂盒（VirClia?，Vircell，法国Eurobio）检测TBEV IgM和IgG。其中31名患者还在法国国家参考中心（NRC，马赛）或斯特拉斯堡病毒学实验室（Virion/Serion? ELISA试剂盒）接受了TBEV抗体检测（见图1）。对于可能存在与其他黄病毒交叉反应的样本，按照建议进行了血清中和试验（SNT）以确认结果[1]。

**2.2. 数据收集**
我们收集了患者的 demographic 数据、居住地、潜在的TBEV暴露因素、旅行史、合并症、免疫状态以及神经系统症状和体征。还记录了生物数据和额外检查的结果（脑电图[EEG]、脑部计算机断层扫描[CT]和/或磁共振成像[MRI]）。计算了症状出现与腰椎穿刺之间的时间间隔，以首次报告症状的日期为第1天。如果同一患者有多份脑脊液或血清样本，所有样本均被分析，时间范围以最新样本为准。

**2.3. 病例定义与分类**
神经系统感染包括脑膜炎（M）、脑膜脑炎（ME）、脑炎（E）、脊髓炎、神经根炎、硬膜外炎、脓毒性脑栓塞和脑脓肿。诊断依据欧洲疾病预防控制中心（ECDC）的标准[21]进行。

**2.4. 统计分析**
数据匿名化后，使用R studio（4.3.2）进行统计分析。分类变量以计数和比例表示，定量变量以中位数及四分位数范围（IQR）或范围表示。

**3. 结果**
**3.1. 患者特征、微生物学数据和诊断分布**
表1展示了544名患者的特征和临床诊断情况。22%的患者（95/432）提供了旅行史、乳制品消费情况和/或蜱虫暴露信息，其中旅行史是最常报告的细节（其余112名患者的医疗记录不完整）。在544名患者中，140例被诊断为脑膜炎/脑膜脑炎（M/ME/E）。如图2所示，感染性病原体是M/ME/E的首要原因（53.6%，n=76/140）。36例（25.7%，n=140）的病因不明，其余28例（20%，n=140）的病因非感染性。另有8例患者仅有神经系统感染而无M/ME/E（见表2）。

**表1. 2021–2023年法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区圣艾蒂安地区具有急性或亚急性神经系统症状的544名患者的描述性特征、临床表现和诊断**
| 类别 | 总数 | 比例（%） |
| --- | --- | --- |
| 年龄（岁），中位数（IQR） | 544 | 51 (25–70) |
| 儿童 | 544 | 102 (18.8) |
| 性别 | 544 | F: 240 (44.1) | M: 304 (55.9) |
| 居住在圣艾蒂安市 | 540 | 156 (28.9) |
| 腰椎穿刺年份 | 544 | 2021: 163 (30.0) | 2022: 145 (26.7) | 2023: 236 (43.4) |
| 免疫缺陷 | 49 | 51 (29.3) | 严重: 19 | 5 (19.2) | 中度: 24 | 8 (9.7) |
| 旅行史、蜱虫暴露和/或乳制品消费 | 432 | 395 (22.0) |
| 从症状出现到腰椎穿刺的天数（天），中位数（IQR） | 54 | 15 (2–15) | <10天且无血清: 31 | 57.5 |
| 临床表现 | | | 发热或寒战: 53 | 27 | 51.1 | 头痛: 53 | 23 | 43.3 |
| 格拉斯哥昏迷评分 | | ≤12: 90 | 16 | 7 (16.7) | =13或14: 143 | 26.6 | =15: 30 | 5 (56.7) |
| 脑膜刺激征/脊髓圆锥综合征 | | 53 | 10 | 7 (20.2) |
| 神经根征 | | 51 | 7 | 41 (7.9) |
| 小脑征 | | 51 | 8 | 39 (7.5) | 言语障碍/失语: | 52 | 69 (13.1) | 局灶性缺陷: | 52 | 41 (19.3) |
| 异常运动 | | 52 | 21 | 10 | 8 (20.7) | 面瘫: | 53 | 64 (8.6) | 其他颅神经功能障碍或神经系统症状: | 51 | 16 | 4 (32.2) |
| 治疗方式 | | ICU: 46 | 31 | 42 (30.7) | 其他感染: 10 | 1 (18.6) |
| 毒性、代谢性、缺氧性原因 | | 48 | 8.8 | 原因不明的脑膜炎/脑膜脑炎: 36 | 6.6 |
| 神经系统自身免疫或自身炎症性疾病 | | 36 | 6.6 | 其他自身免疫或自身炎症性疾病: | 11 | 2.0 |
| 脑血管疾病 | | 31 | 5.7 | 肿瘤: | 23 (4.2) | 感染后神经系统炎症: | 15 (2.8) |
| 特发性脑膜炎、神经根炎或脊髓炎 | | 12 | 2.2 | 过敏: | 2 (0.4) | 海绵状亚急性脑病: | 2 (0.4) | 无法分类: | 9 (1.7) |
| 其他 | | 51 | 3 (24.6) |

**3.2. 数据分析**
表1显示了544名患者的特征和临床诊断情况。22%的患者（95/432）提供了旅行史、乳制品消费情况和/或蜱虫暴露信息，其中旅行史是最常报告的细节（其余112名患者的医疗记录不完整）。在544名患者中，140例被诊断为脑膜炎/脑膜脑炎（M/ME/E）。如图2所示，感染性病原体是M/ME/E的主要原因（53.6%，n=76/140）。36例（25.7%，n=140）的病因不明，其余28例（20%，n=140）的病因非感染性。另有8例患者仅有神经系统感染而无M/ME/E（见表2）。

**图2. 2021–2023年法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区圣艾蒂安地区具有急性或亚急性神经系统症状的患者中脑膜炎/脑膜脑炎（M/ME/E）的分布**
*注：CSF表示脑脊液；TBE表示蜱传脑炎；TBEV表示蜱传脑炎病毒。脑脊液信息来源于圣艾蒂安大学医院传染病实验室数据库。1. 脑脊液或血清量足够进行分析；2. 4例仅进行了脑脊液检测；3. 18例脑脊液中的IgM量不足；4. 1例脑脊液和血清中均检测到IgM，但血清中IgM量不足；5. 5例仅进行了脑脊液检测。**2021–2023年法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区圣埃蒂安地区及其周边地区的神经系统感染的传染性病因及神经学表现

| 传染源 | 脑膜炎（n=37） | 其他（n=8） | 总计（n=84） |
|--------|------------|-----------|-----------|
| 脑膜炎 | 37 | 39 | 76 |
| 链球菌属 | 5 | 2 | 7 |
| 单核细胞增生李斯特菌 | 4 | 4 | 8 |
| 钩端螺旋体属 | 1 | 2 | 3 |
| 淋巴球菌 | 1 | 1 | 2 |
| 结核分枝杆菌 | 1 | 1 | 2 |
| 其他细菌 | 1 | 5 | 6 |
| 真菌 | 1 | 1 | 2 |
| 病毒 | 24 | 20 | 44 |
| 水痘-带状疱疹病毒 | 6 | 10 | 16 |
| 蜱传脑炎病毒 | 6 | 7 | 13 |
| 单纯疱疹病毒 | 7 | 7 | 14 |
| SARS-CoV-2 | 2 | 2 | 4 |
| JC病毒 | 2 | 2 | 4 |
| EB病毒 | 1 | 1 | 2 |
| 西尼罗河病毒 | 2 | 1 | 3 |
| HIV | 1 | 1 | 2 |
| 病毒-细菌共感染 | 3 | 1 | 4 |

表2列出了神经系统感染的病因及其相关的神经学表现。7名患者被诊断为急性蜱传脑炎（n=54，1.3%）；6例患者表现为脑膜炎（包括1例脑膜脑炎），1例患者表现为脑膜炎。蜱传脑炎病毒是三种最常见的传染性脑膜炎病因之一，与单纯疱疹病毒（HSV，7例）和水痘-带状疱疹病毒（VZV，6例）并列。蜱传脑炎病毒也是五种最常见的传染性脑膜脑炎病因之一（n=76，占9.2%）。其他主要病因包括肠病毒（21例，27.6%）和肺炎链球菌（9例，11.8%）。

表3显示了急性或亚急性神经系统症状患者中蜱传脑炎病毒抗体的检测情况。

**图3. 2021–2023年法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区圣埃蒂安地区及其周边地区急性或亚急性神经系统症状患者中蜱传脑炎病例的位置。**

五名患者表现出双相病程。所有患者均有发热症状（入院时中位体温为39.5°C）。其中一名患者（患者4）出现左上肢麻痹，三名患者（3/7）出现小脑综合征。所有七名患者至少接受了两次脑脊液（CSF）采样并住院治疗。首次和第二次腰椎穿刺的中位时间分别为发病后3天（范围0-5天）和6天（范围3-11天）。首次脑脊液的白细胞中位数为123个/毫升（范围26-500个/毫升），第二次脑脊液的白细胞中位数为167个/毫升（范围41-253个/毫升）。首次脑脊液中淋巴细胞比例为57%（范围18-80%），第二次脑脊液中淋巴细胞比例为94%（范围73-100%）。

在临床治疗过程中，43名患者被怀疑感染蜱传脑炎病毒，并进行了相应的实验室检测（表3）；其中六名（14.0%）被确诊为急性蜱传脑炎。所有蜱传脑炎的诊断都是在传染病专家的会诊后确定的。从出现症状到确诊的中位时间为23天（范围6-157天），其中四例患者在出院后两周以上才被确诊。患者2是一名73岁的免疫功能正常男性，2022年7月因未记录的脑膜脑炎住院。他在10月的复诊中血清样本检测出蜱传脑炎病毒IgM和IgG阳性。通过对7月血清样本的回顾性检测，发现IgM和IgG均呈阳性。患者随后告知医生，他村子里有一个男孩有类似症状，因此对患者1进行了重新评估和回顾性检测。患者1是一名11岁的男孩，2022年6月出现脑膜炎症状，最初被怀疑为神经伯氏疏螺旋体病。尽管他的脑脊液内抗体指数低于阳性阈值，但仍接受了针对性治疗。他还因中度颅内高压接受了治疗，最终在出院四个月后确诊为蜱传脑炎。

三名患者有蜱传脑炎感染的历史或接种过疫苗，通过血清中蜱传脑炎病毒IgG阳性及阴性IgM证实（见表3）。他们均居住在奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区的西部城市。其中一名22岁的年轻女性无旅行史，被诊断为多发性硬化症。另外两名患者出生于撒哈拉以南非洲，均在奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区居住超过四年；他们年龄超过60岁，有神经系统疾病史（小脑综合征伴认知障碍和癫痫），因意识状态改变住院。

考虑到所有蜱传脑炎病毒IgG和/或IgM阳性的患者，我们计算出该地区的蜱传脑炎病毒血清阳性率为1.8%（10/544）。

系统性研究对于评估蜱传脑炎的真实负担至关重要，因为该病毒正在向西部扩散；地理空间模型表明其在法国的实际发病率可能被低估了。在这项回顾性研究中，我们首次评估了法国奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区圣埃蒂安地区出现急性或亚急性神经系统症状患者中蜱传脑炎的患病率。所有蜱传脑炎病例均为本地感染。我们的结果在该地区首次发现病例七年后得到证实，与国家监测系统观察到的趋势一致。2021年至2023年间病例数增加（2021年0例，2022年3例，2023年4例），进一步证实了区域层面的增长趋势。本研究观察到的季节性模式与其他研究结果一致。肠病毒和肺炎链球菌是脑膜脑炎的主要病因。在我们的队列中，25.7%的脑膜脑炎病因不明，这一比例低于其他研究。蜱传脑病毒是五种最常见的传染性脑膜脑炎病因之一，与HSV和VZV并列。尽管如此，蜱传脑病毒在队列中的比例高于HSV和VZV，这可能是因为ENCEIF是一项全国性研究，涵盖了蜱传脑炎的流行区和非流行区；而我们的研究是在一个最近被确认为流行区的地区进行的。此外，ENCEIF研究可能低估了蜱传脑炎的发病率，因为当时蜱传脑病毒尚未被纳入标准检测范围。

我们的回顾性分析显示，只有两名患者在住院期间被确诊；两名患者在入院后一个月内被确诊，两名患者在出院后超过两个月被确诊，一名患者仅通过回顾性筛查被确诊。诊断的中位时间比之前的法国研究更长。诊断延迟和漏诊可能由多种因素导致。首先，非传染病医生对蜱传脑炎的了解有限，即使在病毒当前流行的地区也是如此。实际上，法国的疾病认知度（19%）、疫苗接种意识（6%）和疫苗接种率（1%）在20个欧洲国家中最低，这可能导致研究结果偏高。其次，蜱传脑炎的确诊需要将样本送至专业实验室进行检测，带来物流挑战和诊断延迟。为应对这些挑战，圣埃蒂安大学医院的传染病实验室建立了本地蜱传脑病毒检测能力，以加快诊断速度。在我们的研究中，2.4%的患者出现假阳性蜱传脑炎病毒抗体（见表3）。及时确定病原体对于减少不必要的抗病毒药物和抗生素使用及其相关不良事件至关重要。例如，患者3因抗病毒药物和抗生素治疗出现了肾毒性（急性肾损伤网络分级1级）。没有死亡病例，但有三名患者需要入住重症监护室（ICU），中位住院时间为6天（范围4-7天）。中位住院时间为11天（范围9-16天），四名患者在随访期间出现中度后遗症。

三名患者有蜱传脑炎感染的历史或接种过疫苗，通过血清中蜱传脑病毒IgG阳性及阴性IgM证实（见表3）。他们的病历中未记录蜱虫暴露、食用未巴氏杀菌乳制品或蜱传脑病毒疫苗接种的情况。这些患者均居住在奥弗涅-罗讷-阿尔卑斯大区的西部城市。中度至重度蜱传脑炎（TBE）的高发可能与患者的年龄较大有关，在两个病例中还与免疫抑制有关，这两者都是导致疾病更严重表现的风险因素[1]。已有文献记载TBE病毒（TBEV）与其他蜱传病原体（如伯氏疏螺旋体）的细菌共感染[27][28]。在法国，伯氏疏螺旋体的血清阳性率较高[29]，而AURA地区是莱姆病发病率最高的地区之一[13]。其中一例患者（患者1）的脑脊液（CSF）中针对广义伯氏疏螺旋体（B. burgdorferi sensu lato）的抗体生成指数为1.89，处于我们检测方法的不确定性范围内。然而，通过聚合酶链反应（PCR）未能检测到伯氏疏螺旋体，且CSF中的趋化因子CXCL13水平也为阴性[31]，因此难以确认或排除神经伯氏疏螺旋体病与TBEV的共感染。

关于TBEV的预防，世界卫生组织建议在每年每10万居民中病例数超过5例的地区对所有年龄段的人进行疫苗接种[32]。在我们的研究中，7例确诊病例中有4例来自Pilat山区内的两个村庄。该地区估计人口为15,500人，相当于每年每10万居民中有13例病例。如果这一趋势在未来几年得到证实，应考虑为居民（尤其是高风险人群）接种TBEV疫苗。除了疫苗接种外，还需要针对蜱虫和宿主中的TBEV传播情况进行针对性研究，以更准确地了解当地的传播动态和感染风险。此外，鉴于蜱虫叮咬和食用未巴氏杀菌的乳制品所带来的风险，公共卫生工作应着重提高公众对预防措施的认识和教育[33]。

我们的研究存在一些局限性。首先，由于TBE暴露的可能性较低，我们排除了那些居家隔离或GIR评分≤4的患者；然而，TBE也可能通过食用生奶制品传播，因此我们无法确保没有低估实际病例数。其次，作为一项回顾性研究，有184份CSF样本因体积不足或缺乏相应的血清样本而被排除，这可能导致TBE病例及其他感染性病因的低估。此外，超过一半的患者的CSF样本是在症状出现后的10天内采集的，且没有相应的血清样本，这可能使得TBEV感染的诊断不够准确，因为基于抗体的诊断方法在疾病早期可能不够敏感[34]。在我们的研究设计中，由于检测时间过早（在抗体水平达到可检测水平之前），部分TBEV感染可能被遗漏，导致一些患者被错误地归类为TBEV阴性。不过，最近的研究表明，至少在儿童人群中，CSF抗体检测可能比血清检测更为敏感[35]；需要进一步的研究来证实这一点。关于血清样本，最近的一项研究表明VirClia? IgM检测的敏感性为88.2%（95%置信区间：79.4–94.2%）[36]。VirClia? ELISA检测方法尚未在CSF样本中进行评估，而不推荐用于此目的；而Serion?和Euroimmun?试剂盒已经过评估，并被推荐用于CSF样本。对于血液样本，Serion?和Euroimmun? ELISA试剂盒在之前的研究中表现出良好的分析性能和一致性[7]，这些试剂盒已被用于多项评估CSF中抗TBEV IgM和IgG检测的研究[35][37]，但仍需进一步研究以确定其真正的敏感性。

另一个局限性涉及患者的免疫状态：19.2%（n=95）的患者免疫功能严重受损，其中包括一些曾接受过利妥昔单抗（一种B细胞清除单克隆抗体）治疗的患者。对于中枢神经系统感染和体液免疫缺陷的患者，血清学检测的可靠性较低，因此在诊断过程中应考虑使用RT-PCR方法检测CSF中的TBEV[38]。此外，患者的病史和暴露信息往往不完整。尽管我们所在地区的TBE病例比例较高，但在接受腰椎穿刺的患者中，只有22%的病历中记录了旅行史、蜱虫暴露或食用生奶制品的情况。这表明在临床评估中需要系统地调查这些暴露风险。值得注意的是，病历中从未记录TBEV疫苗接种情况，目前法国的疫苗接种覆盖率仍然很低[26]，这表明几乎所有患者均未接种疫苗。在三个病例中，我们无法确定是否存在抗TBEV IgG（但存在IgM）。总体而言，我们的发现可能反映了患者过去在法国或国外感染TBE的情况，这在两个病例中可能导致当前的神经系统后遗症。

尽管存在这些局限性，我们的研究仍提供了Saint-étienne地区TBE负担的可靠估计，并揭示了一个潜在的独特临床特征——小脑受累，这有助于识别TBE病例。需要更大规模的前瞻性研究来验证这一观察结果，据我们所知，这一发现此前尚未被提出。

**结论**
TBEV在我们地区是地方性流行病。由于未巴氏杀菌的乳制品消费和Ixodes ricinus蜱虫叮咬较为常见[13]，因此对于出现急性或亚急性神经系统症状的患者，尤其是伴有低CRP水平、M/ME/E和/或小脑炎以及透明CSF的患者，病史应始终包括TBEV暴露史。应通过更新的地方指南提高医生和医学生的认识。我们强调，预防蜱虫叮咬的措施不仅限于莱姆病的预防。持续监测TBE的发病率对于根据前瞻性研究调整TBEV疫苗接种指南至关重要，同时需要采取“同一健康”（One Health）的方法。

**资金支持**
本研究得到了辉瑞公司（Project #75556185）的研究资助。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写。