综述：改变肿瘤微环境：纳米技术与基因疗法在细胞信号传导中的作用，以及对化疗耐药性的表观遗传学研究

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Transforming tumor microenvironments: nanotechnology and gene therapy in cellular signaling and epigenetic insight into chemo-resistance

　　

摘要

化疗耐药性仍然是癌症治疗失败的主要原因，然而目前对这一现象的理解仍然分散在各个独立的机制研究中。本综述提供了一个统一的框架，将肿瘤微环境（TME）信号传导、表观遗传重编程和纳米治疗干预联系起来，作为一个综合的轴心，推动并可能逆转化疗耐药性。我们系统地研究了TME的各个组成部分——缺氧（HIF-1α通路）、酸中毒、癌相关成纤维细胞（TGF-β/PDGF信号传导）和免疫细胞（NF-κB介导的免疫抑制）如何激活与表观遗传机制直接交互的信号级联反应。这些由TME激活的通路招募DNA甲基转移酶和组蛋白修饰酶，并调节微小RNA（miRNA）网络，从而形成稳定的耐药表型，包括上皮-间充质转化、癌干细胞和代谢适应。关键在于，miRNA的失调作为一个中心整合器，通过自我强化的回路在信号通路和表观遗传修饰之间建立双向交流。与以往仅关注孤立耐药机制的综述不同，我们展示了这一整合的TME-表观遗传轴如何创造出可通过合理设计的纳米技术平台（如表观遗传修饰剂DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、EZH2抑制剂）和基因治疗工具（CRISPR-Cas9表观遗传编辑器、miRNA模拟物/拮抗剂）来利用的具体治疗脆弱性。我们批判性地评估了临床转化面临的挑战，包括药物效应的异质性、递送障碍和生物标志物缺口，对潜在的优势和障碍提供了平衡的视角。这一机制框架为开发针对TME-表观遗传-纳米治疗轴多个节点的下一代联合疗法提供了指导。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

化疗耐药性仍然是癌症治疗失败的主要原因，然而目前对这一现象的理解仍然分散在各个独立的机制研究中。本综述提供了一个统一的框架，将肿瘤微环境（TME）信号传导、表观遗传重编程和纳米治疗干预联系起来，作为一个综合的轴心，推动并可能逆转化疗耐药性。我们系统地研究了TME的各个组成部分——缺氧（HIF-1α通路）、酸中毒、癌相关成纤维细胞（TGF-β/PDGF信号传导）和免疫细胞（NF-κB介导的免疫抑制）如何激活与表观遗传机制直接交互的信号级联反应。这些由TME激活的通路招募DNA甲基转移酶和组蛋白修饰酶，并调节微小RNA（miRNA）网络，从而形成稳定的耐药表型，包括上皮-间充质转化、癌干细胞和代谢适应。关键在于，miRNA的失调作为一个中心整合器，通过自我强化的回路在信号通路和表观遗传修饰之间建立双向交流。与以往仅关注孤立耐药机制的综述不同，我们展示了这一整合的TME-表观遗传轴如何创造出可通过合理设计的纳米技术平台（如表观遗传修饰剂DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、EZH2抑制剂）和基因治疗工具（CRISPR-Cas9表观遗传编辑器、miRNA模拟物/拮抗剂）来利用的具体治疗脆弱性。我们批判性地评估了临床转化面临的挑战，包括药物效应的异质性、递送障碍和生物标志物缺口，对潜在的优势和障碍提供了平衡的视角。这一机制框架为开发针对TME-表观遗传-纳米治疗轴多个节点的下一代联合疗法提供了指导。

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