在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎中，一种未被发现的神经保护机制通过小胶质细胞的TIA1介导的应激颗粒发挥作用，这些颗粒通过隔离ApoE mRNA来防止神经炎症和脱髓鞘

《Journal of Neuroinflammation》：An unrecognized mechanism of neuroprotection by microglial TIA1-mediated stress granules to prevent neuroinflammation and demyelination in experimental autoimmune encephalomyelitis mice through sequestering ApoE mRNA

　　

摘要

小胶质细胞通过促进炎症级联反应、介导脱髓鞘以及调节自身免疫反应，在多发性硬化症（MS）的发病机制中起重要作用。然而，将细胞应激与小胶质细胞介导的免疫反应联系起来的分子机制至今仍不清楚。应激颗粒（Stress Granules, SGs）是细胞对病毒感染和氧化应激等多种应激源的适应性反应。在本研究中，我们发现小胶质细胞中的T细胞胞内抗原1（TIA1，应激颗粒的核心成分）在MS患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠中表达上调。在TIA1^Cx3cr1-CKO（小胶质细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞中敲除TIA1）的小鼠中，神经炎症、脱髓鞘以及临床缺陷症状更为严重。此外，TIA1^-/-小胶质细胞表现出增强的活化状态，表现为增殖增加、吞噬活性增强，并持续向促炎表型转变。值得注意的是，在NaAsO₂诱导的应激体外模型中，BV2细胞和原代培养的小胶质细胞中TIA1的缺失导致吞噬能力增强和促炎表型转变。从机制上看，应激条件下小胶质细胞中TIA1介导的应激颗粒形成增加，这些颗粒将ApoE mRNA包裹起来，从而降低ApoE的表达，进而防止小胶质细胞过度活化并抑制EAE小鼠的脱髓鞘过程。这些发现揭示了一种先前未被认识的神经保护机制：小胶质细胞中的TIA1介导的应激颗粒通过转录后调控ApoE来动态抑制神经炎症，为MS的治疗提供了新的途径。