性别依赖性的干扰素信号传导机制加剧了阿尔茨海默病在女性中的易感性

《Journal of Neuroinflammation》：Sex-dependent interferon signaling contributes to female-biased vulnerability in Alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）对女性的影响尤为明显，但这种性别差异的生物学基础仍不明确。在本研究中，我们发现性别依赖性的干扰素信号传导是导致这一差异的一个因素。通过对死后阿尔茨海默病组织及APP/PS1小鼠进行转录组分析，发现女性体内干扰素响应基因的表达更加丰富。在APP/PS1小鼠中，强烈的干扰素反应与更明显的神经退行性病变相关；单细胞转录组分析显示小胶质细胞是参与干扰素反应的主要细胞类型。为验证这种因果关系，我们在体内干预了干扰素信号传导。急性全身性干扰素激活引发了类似阿尔茨海默病的神经病理变化；而增强小胶质细胞中的干扰素信号传导会加剧APP/PS1小鼠的神经炎症和神经退行性病变，而通过cGAS-STING途径抑制干扰素信号传导则可以减轻这些病理变化，同时改善雌性APP/PS1小鼠的认知功能。综上所述，这些发现表明小胶质细胞中的干扰素信号传导是可调节的致病因素，并提示女性对该疾病更易感的背后可能存在神经免疫机制。