关于高浓度喷雾干燥单克隆抗体悬浮液用于皮下注射的视角

《AAPS Open》：A perspective on high-concentration spray-dried monoclonal antibody suspensions for subcutaneous delivery

　　摘要：与静脉注射相比，皮下注射单克隆抗体（mAbs）的需求正在增长，这可以减轻患者和医疗系统的治疗负担。然而，由于用于皮下注射的高浓度mAb溶液具有高粘度，这在配方开发方面带来了重大挑战，影响了注射性和有效剂量。蛋白质喷雾干燥技术的进步使得生产出稳定性更高的固体蛋白质粉末成为可能。当这些喷雾干燥的粉末悬浮在非水介质中时，可以实现远超过200 mg/mL的蛋白质浓度，从而克服了生物制剂高浓度配方所面临的溶解度、粘度和聚集等问题。本文旨在讨论近期研究，展示喷雾干燥蛋白质在实现高蛋白质浓度方面的成功应用；蛋白质喷雾干燥的关键配方方面，特别是与亚可见颗粒相关的内容；非水介质中喷雾干燥蛋白质悬浮液的配方考虑；mAb非水悬浮液皮下注射的技术和监管挑战；在临床转化方面的知识空白；以及需要进行以患者为中心的研究以改善患者体验，为未来研究如何更好地平衡质量和依从性提供见解。最后，随着干燥技术的不断探索，本文还讨论了高浓度治疗蛋白质悬浮液的未来前景。

引言：自1986年首个治疗性mAb muromonab-CD3（OKT3）获得批准以来，单克隆抗体（mAbs）在过去几十年中彻底改变了制药行业，为多种疾病领域提供了更有效、更安全、更具针对性的治疗选择（Chan等人，2025年）。治疗性mAb的领域正在迅速发展，超越了标准免疫球蛋白G（IgG）的形式，出现了抗体-药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等替代抗体形式（Chan等人，2025年）。这一进展已导致超过212种抗体治疗药物获得批准，并使数百万患者受益（Chan等人，2025年）。经济分析显示，mAb的全球市场收入预计到2030年将达到5000亿美元（Stone等人，2024年）。传统上，蛋白质被配制成液态水溶液，以便通过静脉输注直接进入全身循环，但从患者的角度来看，这可能会带来沉重的负担：一项定性研究发现，由于接受静脉输注时的问题，如输注泵警报的干扰、活动受限以及与插管相关的疼痛和不适，医院患者的满意度和安全感降低（Wheeler等人，2020年）。这些挑战可能会影响患者对处方mAb的依从性和遵守情况，最终影响健康结果。因此，从以患者为中心的角度开发mAb的替代输送方法对于改善患者体验和扩大救命治疗的可及性至关重要。与传统的静脉输注相比，mAb的皮下注射具有多个优势，包括提高患者便利性、降低医疗成本以及潜在的自我给药可能性。对皮下注射的需求增长主要是由于患者和医疗提供者希望减少治疗负担（Ghosh等人，2025年）。根据最近的一项调查，患者报告说，与静脉注射相比，皮下注射肿瘤疗法带来了更大的满意度、更高的便利性，以及对日常活动的影响更小（George等人，2025年）。对于高剂量的mAb皮下注射，通常需要高蛋白质浓度的配方，因为注射体积较小（例如<2 mL）（Shire等人，2004年；Davis等人，2024年）。这促使了高浓度蛋白质配方的开发，以主要实现这种给药途径。最近的一份报告指出，1998年至2021年间获得批准的治疗性抗体中，76%的高浓度配方（≥100 mg/mL）是专为皮下注射设计的（Wang等人，2021a）。然而，在高浓度下，mAb更容易发生自聚集，这可能导致多种问题，包括溶液粘度增加和蛋白质聚集风险增加（Zarzar等人，2023年）。这些挑战会损害mAb的药品质量，导致治疗效果降低和潜在的安全问题。在高浓度液体配方开发中的一个关键焦点是管理粘度。多种不同的配方方法，如降低粘度的辅料、配方pH值优化和离子强度调节，都是有效的粘度缓解策略（Banik等人，2022年；Cruz等人，2025年；Pra?nikar等人，2025年）。另一种有前景的方法是利用透明质酸酶分解细胞外基质中的透明质酸，从而实现更高剂量的药物给药，并增加皮下组织中的剂量体积（Guo等人，2025年）。尽管这些策略在某种程度上被证明是有效的，但要实现远超过200 mg/mL的蛋白质浓度并保持足够低的粘度仍然是一个重大挑战。一组配方专家的最新调查表明，生物制剂高浓度配方在开发过程中遇到的溶解度、粘度和聚集等问题可能导致临床试验或产品上市的延迟（Desai等人，2025年）。高粘度配方在生产和剂量给药方面可能会遇到实际问题，如注射器使用不便和注射力增加，这可能会影响患者的依从性和接受度（Wang等人，2025年）。另一方面，将mAb的喷雾干燥粉末悬浮在非水介质中成为实现高蛋白质浓度的潜在替代方案（Bowen等人，2012年；Ren，2025年）。然而，喷雾干燥蛋白质的临床应用仍然有限，在将喷雾干燥蛋白质悬浮液的临床前数据与人类临床应用联系起来方面仍存在关键差距。随着对高浓度mAb配方的需求不断增加，以便实现患者友好的皮下注射，本文重点关注喷雾干燥蛋白质悬浮液临床转化的广泛挑战和存在的差距。以下部分将首先探讨与喷雾干燥蛋白质相关的亚可见颗粒的具体配方挑战，并通过高浓度喷雾干燥蛋白质悬浮液开发的例子来突出利用喷雾干燥蛋白质促进mAb皮下注射的新兴趋势（图1）。具体来说，本文旨在提出以下问题：我们目前对喷雾干燥蛋白质的亚可见颗粒有什么理解？mAb喷雾干燥蛋白质悬浮液的配方开发的关键考虑因素和知识空白是什么？此外，制药科学家如何与监管机构合作，将喷雾干燥蛋白质悬浮液从临床前应用过渡到临床应用？

图1：该图像的替代文本可能是使用AI生成的。

喷雾干燥蛋白质悬浮液在mAb皮下注射中的应用

单克隆抗体的喷雾干燥技术可以追溯到150多年前，当时Samuel Percy在1872年开发了第一种将液体转化为粉末的记录方法，为现代喷雾干燥技术奠定了基础（Jafari和Samborska，2021年；Milanesi等人，2025年）。最初，喷雾干燥技术在二十世纪初的食品工业中取得了早期成功，用于生产奶粉，这有助于提高其储存稳定性和保质期（Milanesi等人，2025年）。随着雾化技术的进步和喷雾干燥器设计的改进，包括喷嘴设计的改进以及干燥室和过程控制的优化，喷雾干燥在工业应用中的作用在二十世纪中叶开始迅速扩展（Cal和Sollohub，2010年）。虽然喷雾干燥的早期应用主要集中在食品保存上，但二十世纪九十年代初成功应用于生成热敏酶和治疗性蛋白质的稳定粉末，标志着喷雾干燥在生物制药领域应用的范式转变（Mumenthaler等人，1994年；Broadhead等人，1994年）。正如过去五十年来从PubMed?检索到的使用“蛋白质喷雾干燥”关键词的出版物数量呈指数级增长所示（图2），该领域的科学研究在学术界和制药行业都得到了极大的扩展。这一趋势不仅反映了喷雾干燥在生物制药开发中的重要性得到了广泛认可，也反映了人们对创新配方技术的需求日益增加，这些技术可以提高复杂治疗性蛋白质的稳定性、可制造性和给药效果。

与传统的冷冻干燥方法相比，喷雾干燥具有许多优势，因为它能够将液体蛋白质配方转化为稳定、自由流动的干燥粉末，同时控制颗粒大小和形态（Chen等人，2021年；Milanesi等人，2025年）。此外，喷雾干燥中的快速雾化和干燥步骤具有高度的可扩展性和成本效益，允许从实验室无缝过渡到大规模生产（Pinto等人，2021年）。然而，喷雾干燥过程引起的机械应力以及用于去除水溶剂的高温可能对蛋白质稳定性有害。因此，与冻干固体相比，喷雾干燥后的蛋白质在重新水化时更倾向于产生亚可见颗粒（Gikanga等人，2017年）。为了在喷雾干燥过程中保持蛋白质稳定性，必须仔细设计配方组成，以承受热应力、空气-液体界面应力以及剪切应力。控制关键过程参数，包括干燥温度、干燥速率、液滴大小和溶液进料浓度，对于实现目标颗粒形态同时保持蛋白质完整性至关重要（Vehring，2008年）。喷雾干燥过程还可能通过各个阶段给颗粒赋予静电（Murtomaa等人，2004年）。配方方法，如优化蛋白质与辅料的比例和加入疏水壳形成辅料，可以减少粉末的粘性并改善粉末的流动性（Bowen等人，2013年；Wang等人，2021b；Arte等人，2024年）。此外，提高喷雾干燥蛋白质的固态稳定性是延长药品保质期的关键策略，使其更适合各种药物输送应用（Chang等人，2015年；Tam等人，2026年）。尽管如此，市场上尚未有可用于治疗性mAb的喷雾干燥固体配方（Wang等人，2021a）。如前所述，一个关键的限制因素是在喷雾干燥过程中由于恶劣的操作条件而形成的可溶性和不溶性聚集物的风险。在雾化过程中，蛋白质溶液分散成微小液滴，显著增加了空气-液体界面面积（Ameri和Maa，2006年）。由于蛋白质分子具有表面活性，它们倾向于与其他辅料分子（如表面活性剂）竞争，在空气-液体界面吸附（Koepf等人，2018年）。在喷雾干燥过程中，由于细小液滴的极高比表面积，蛋白质-表面相互作用加剧，这可能会破坏分子内的氢键，导致部分展开并暴露通常埋藏在蛋白质结构内的疏水残基（Maa和Prestrelski，2000年）。疏水区域的暴露可能会增加非特异性蛋白质-蛋白质相互作用的可能性，触发聚集并形成不溶性聚集物或亚可见颗粒（Ameri和Maa，2006年）。尽管这一现象背后的确切机制仍在研究中，但Tao等人之前的研究表明，喷雾干燥过程可能会使重链中的疏水残留物暴露出来，而这些疏水相互作用在喷雾干燥蛋白重新构象时可能导致不溶性聚集体的形成（Tao等人，2023年）。喷雾干燥蛋白中形成的亚可见颗粒对满足严格的药品质量监管要求构成了挑战。mAb制剂中的亚可见颗粒不仅是监管问题，还可能带来潜在的安全风险，这些颗粒可能会在患者体内引发免疫反应。Ahmadi等人已经证明，即使是微量的亚可见聚集体也能成为引发免疫反应的强效因素（Ahmadi等人，2015年）。因此，减少或防止喷雾干燥蛋白中亚可见颗粒的形成对于确保产品质量和患者安全至关重要。在喷雾干燥过程中选择合适的辅料来稳定蛋白对于降低亚可见颗粒产生的风险至关重要。通常，糖类被用作稳定剂，以保持蛋白在干燥过程中的稳定性。关于其保护机制的经典理论主要基于玻璃化和水分替代（Mensink等人，2017年；Brom等人，2023年）：（1）玻璃化理论认为，在脱水过程中，糖类能够形成一种刚性的玻璃态聚合物基质，因为它们能够形成热力学上稳定的无定形固体（Mensink等人，2017年；Brom等人，2023年）。这种玻璃态显著降低了分子的运动性，从而抑制了蛋白分子的运动（Mensink等人，2017年；Brom等人，2023年）。这种固定作用防止了蛋白分子之间的不必要的相互作用，从而大大减少了聚集和变性。（2）水分替代理论关注糖类与蛋白之间的分子相互作用。水对蛋白稳定性至关重要，因为它提供了水合环境，并且对于形成氢键和维持蛋白的三维结构是必不可少的（Brom等人，2023年）。在干燥过程中，水分的去除可能会暴露新的表位或诱导与天然状态不同的构象变化，这可能通过促进分子间的疏水相互作用而增加聚集的风险（Prestrelski等人，1993年；Rojekar等人，2025年）。由于海藻糖、蔗糖和甘露醇等糖类含有许多能够形成氢键的羟基，它们可以替代水分子通常与蛋白极性基团形成的氢键，从而在干燥过程中稳定蛋白结构（Mensink等人，2017年；Brom等人，2023年）。Grasmeijer等人的一项研究表明，在低于储存温度的玻璃化转变温度下，蛋白稳定性主要由玻璃化机制控制（Grasmeijer等人，2013年）。相反，当玻璃化转变温度远高于储存温度时，如果自由体积足够或蛋白-糖相互作用不足，降解可能会发生，因此主要稳定机制是水分替代（Grasmeijer等人，2013年）。尽管这两种理论经常被独立讨论，但它们并不是互相排斥的（Olgenblum等人，2020年；Brom等人，2023年）。然而，稳定效果还可能受到所用糖类类型和干燥方法的影响（Brom等人，2023年）。在用作蛋白稳定剂的多种糖类中，海藻糖因其独特的物理化学性质而受到了更多关注。它具有优异的成玻璃能力、相对较高的玻璃化转变温度和显著的化学稳定性（Olgenblum等人，2020年；Brom等人，2023年）。这些特性使得海藻糖在喷雾干燥过程中特别有效，能够确保蛋白在储存过程中的物理和结构完整性，即使在高温下也是如此（Rajagopal等人，2013年，2019年）。尽管海藻糖有许多优点，但由于其在高相对湿度下容易重结晶，因此也存在一个明显的缺点（Heljo等人，2012年；Jójárt-Laczkovich等人，2016年）。当海藻糖用作mAb的冷冻保护剂时，其重结晶会导致相分离，从而削弱其保护性能，进而促进蛋白聚集（Connolly等人，2015年）。研究表明，使用海藻糖作为辅料喷雾干燥的mAb在高湿度条件下会引发海藻糖重结晶，这被认为是导致亚可见颗粒形成的一个潜在因素（Tam等人，2025年）。环糊精的使用在延迟或抑制喷雾干燥蛋白中的海藻糖重结晶方面显示出潜力，从而提高了蛋白稳定性并减少了亚可见颗粒的累积数量（Tam等人，2025年）。此外，添加抗湿性的疏水性氨基酸（如亮氨酸）已被证明能够在高湿度条件下抑制海藻糖重结晶，同时保持蛋白稳定性（Zhang等人，2024年；Arte等人，2025年）。这些策略强调了选择合适的配方成分以维持喷雾干燥蛋白的无定形状态并提高长期固态稳定性的重要性。

正如前面提到的，为了应对高浓度液体制剂相关的挑战，近年来越来越多地研究了使用非水介质中的粉末基悬浮液的固体悬浮方法（Marschall等人，2021年；Ren，2025年）。早期研究表明，晶体悬浮液在解决粘度和稳定性问题方面具有潜力。例如，Yang等人报告称，mAb的晶体悬浮液在各种储存条件下实现了低粘度制剂，同时保持了蛋白稳定性（Yang等人，2003年）。然而，mAb的大尺寸和结构复杂性使得结晶过程具有挑战性且资源密集，限制了其广泛应用（Chattaraj等人，2025年）。相比之下，非水介质中的喷雾干燥蛋白粉末悬浮液提供了一个有吸引力的替代方案。喷雾干燥技术的进步显示出令人鼓舞的进展，最近的研究表明，通过将喷雾干燥蛋白粉末悬浮在非水介质中，可以实现超过400 mg/mL的极高蛋白浓度（Jons等人，2025年；Yadav等人，2025年）。能够配制高浓度蛋白制剂对于开发用于皮下给药的治疗性mAb非常有益。选择悬浮载体是影响制剂流变性、可注射性和物理稳定性的关键因素之一。非水载体，如植物油、酯类和中链甘油三酯，由于其惰性以及能够防止mAb的水解等降解途径，常用于高浓度喷雾干燥蛋白悬浮液中（Marschall等人，2021年）。各种悬浮载体的混合物为优化mAb喷雾干燥蛋白悬浮液的适宜物理性质提供了额外的可能性（Bowen等人，2012年）。然而，mAb与其稳定剂以及非水环境之间的分子相互作用尚未得到充分理解。还需要通过进一步的研究来解决一些问题，例如固体-油界面如何影响非水介质中喷雾干燥蛋白的固态稳定性，以及从悬浮液溶解到液相时具体哪些相互作用决定了蛋白稳定性。不同的研究表明，残留的水分水平会影响喷雾干燥蛋白的固态稳定性，非水溶剂中的不同极性环境可能对蛋白稳定性有害（Toba和Merz，1997年；Maa等人，1998年）。另一方面，某些植物油中存在的自由基和多不饱和脂肪酸的多种二次氧化产物可能通过氧化对蛋白稳定性产生负面影响（Marschall等人，2021年）。这些相互作用也可能因mAb表面的具体物理化学性质（如不同的电荷或疏水区域）而大相径庭，这使得在不同的大分子格式中开发通用配方方法变得具有挑战性。有效的筛选工具对于早期配方筛选非常有用。因此，喷雾干燥蛋白与非水悬浮载体的兼容性仍然是一个需要进一步研究的领域。可注射性是开发用于自动注射器或其他药物输送设备的喷雾干燥蛋白悬浮液的关键因素，因为它极大地影响了患者体验和皮下给药的可行性。喷雾干燥蛋白悬浮液的一个显著优势是它们表现出非牛顿剪切稀化行为（Marschall等人，2021年）。在注射过程中，悬浮液的粘度随着剪切率的增加而降低，从而实现更快的流动和更低的注射力（Marschall等人，2023年）。例如，280 mg/mL的喷雾干燥mAb悬浮液在使用25号针头时的滑动力明显低于20 N（这通常被认为是自我给药的理想目标，以减轻患者的不适感（Watt等人，2019年））。有趣的是，Yadav等人报告称，尽管浓度接近400 mg/mL的制剂粘度可能超过100 cP，但使用24号针头时的相应注射力仍可控制在20 N以下（Yadav等人，2025年）。此外，颗粒形态和大小分布对确定悬浮液特性起着关键作用。Jons等人指出，喷雾干燥蛋白颗粒的光滑表面形态减少了颗粒间的摩擦，从而形成可流动的悬浮液而不是浓稠的糊状物，降低了注射所需的滑动力（Jons等人，2025年）。因此，控制喷雾干燥蛋白的形态和颗粒大小分布对于提高高浓度悬浮液的注射性能至关重要。颗粒沉降是成功开发mAb喷雾干燥悬浮液的另一个重要考虑因素。悬浮颗粒的均匀分散对于保持制剂均匀性和确保剂量的一致性是必要的。在储存过程中，非水介质中的固体颗粒可能会发生沉降，这可能导致相分离，并增加注射时注射器堵塞的可能性（Kowsari等人，2024年）。虽然较高的粘度可以通过增加抵抗重力沉降的能力来减少颗粒沉降，但过高的粘度可能会使悬浮液难以混合，进一步加剧产品不稳定的风险。评估沉降率并选择密度高于喷雾干燥粉末的悬浮载体有助于降低颗粒沉降的风险（Marschall等人，2023年）。另一方面，沉降后能够均匀重新悬浮喷雾干燥颗粒的能力也是必不可少的。创建光滑的球形颗粒形态有助于重新分散（Jons等人，2025年）。其他混合辅助措施，如在注射器内加入小玻璃球以促进重新悬浮（Shnek等人，1998年），也可能是必要的。此外，用于稳定喷雾干燥蛋白的糖类辅料往往具有吸湿性，这可能导致颗粒聚集（Arte等人，2024年）。较大聚集颗粒的形态和大小分布可能与初始喷雾干燥制剂大相径庭，可能影响其在非水介质中的重新悬浮性和可注射性。因此，有效的混合技术和适当的稳定剂的添加对于最小化喷雾干燥蛋白悬浮液中颗粒聚集的风险至关重要。

然而，要成功采用这项技术，还需要解决我们对mAb在这种复杂系统中长期稳定性的理解上的重大空白。关于喷雾干燥mAb在非水介质的独特物理和化学环境中长期储存如何影响药品质量特性的综合数据仍然很少。例如，Huang等人研究了在4°C下储存3天后从悬浮液中回收的喷雾干燥蛋白的稳定性，其理由是在使用前先悬浮喷雾干燥粉末（Huang等人，2022年）。患者可能需要遵循精确的指示，以确保在瓶中正确混合并小心抽取所需剂量，否则可能会因为混合不当而导致剂量不足或过量。为了简化将粉末与适当溶剂在同一容器中混合的过程，可能需要专门的设备，如双腔注射器或定制的转移系统（Werk等人，2016年）。对于储存在预填充注射器或自动注射器中的其他糊状悬浮制剂，硅油和钨含量的不同组合对蛋白稳定性的影响仍需要全面分析（Murphy等人，2023年）。额外的强制降解研究对于评估单克隆抗体（mAbs）的物理化学稳定性如何应对诸如高温、光照暴露以及与喷雾干燥蛋白悬浮液相关的机械搅拌等压力因素至关重要，这些因素有助于确定产品的保质期（Hawe等人，2012年；Basle等人，2020年）。

**临床转化的考虑因素**
开发高浓度皮下制剂需要严格评估，以确保其符合临床和监管标准。然而，关于mAbs喷雾干燥蛋白悬浮液的临床研究较为有限，这导致我们在了解其药代动力学、生物分布、安全性和有效性方面存在空白，与液体制剂相比尤为明显。进行生物等效性研究是审批过程中的一个重要阶段，它对于证明新制剂具有与已批准产品的传统制剂相同的治疗效果起着核心作用（Chow，2014年）。这些研究对于展示可比的药代动力学和药效学至关重要，从而确认新制剂或设备能够在不牺牲安全性和有效性的前提下提供预期的临床益处（Midha和McKay，2009年）。此外，这些研究还有助于简化药物开发流程，避免耗时且成本高昂的广泛临床试验。尽管文献中大量讨论了从静脉注射到皮下注射的过渡研究，但向新的给药装置或新型制剂的转变同样关键。一个例子是奥法木单抗（ofatumumab）的引入，其在关键的三期研究中证明了与预填充注射器的生物等效性，并成功利用自动注射器平台进行了二期试验（Bittner，2023年）。另一个例子是与透明质酸酶（hyaluronidase）的共配制，一期试验表明，与透明质酸酶共配制的efgartigimod在预填充注射器中的效果与其传统小瓶装形式相当，为efgartigimod在其他适应症中的临床试验铺平了道路（Guo等人，2025年）。因此，这种方法可以加快产品上市的时间表，使患者和医疗保健提供者能够更快地获得治疗。

另一个关键问题是了解在皮下环境中给予的喷雾干燥mAb悬浮液的体内稳定性。由细胞外基质和脂肪组织组成的复杂皮下环境可能会影响含有喷雾干燥mAb的悬浮液的结构和构象稳定性（Jogdeo等人，2024年）。诸如界面应力、pH值变化以及蛋白质从固态转变为液态时在皮下组织中经历的离子强度变化等因素可能会影响其聚集机制。治疗性mAb的构象稳定性变化可能会加剧蛋白质的展开和聚集（Lundahl等人，2021年）。了解驱动皮下环境中蛋白质聚集的因素对于开发mAb的喷雾干燥蛋白悬浮液至关重要。需要进一步研究喷雾干燥蛋白悬浮液在模拟的体内皮下环境中的稳定性，以更好地评估蛋白质聚集的风险，这可能有助于预测皮下给药的mAb的生物利用度（Bown等人，2018年；Jogdeo等人，2024年）。不溶性聚集的治療性mAb，尤其是直径在2-10微米范围内的，可能具有高度免疫原性（Joubert等人，2012年）。被困在皮下空间中的较大颗粒可能会影响蛋白质的吸收并增强与免疫细胞的相互作用（Turner和Balu-Iyer，2018年）。抗药物抗体（ADA）介导的免疫反应的诱导通常会导致疗效丧失、给药的mAb的药代动力学改变，并引发严重的不良事件（Joubert等人，2012年；Krishna和Nadler，2016年）。例如，含有聚集物的曲妥珠单抗（trastuzumab）和利妥昔单抗（rituximab）制剂已被证明比其非聚集的单体制剂更具炎症反应性（Lundahl等人，2021年）。监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），已经制定了严格的标准，强调进行全面分析表征的必要性，以确保治疗性蛋白产品的安全性和有效性（Rojekar等人，2025年）。确定导致非水环境中喷雾干燥蛋白质聚集的分子触发因素和应力条件以及随后在皮下组织中的暴露情况，需要使用氢-氘交换质谱（HDX-MS）、核磁共振（NMR）或分子动力学模拟等先进方法进行更深入的分析表征（Kortkhonjia等人，2013年；Kumar等人，2019年；Bramham等人，2021年；Lai等人，2022年）。进一步研究皮下环境中的这些聚集途径可以提供优化蛋白质稳定性的见解。

与传统的液体制剂不同，基于悬浮液的制剂本质上含有颗粒，这可能需要针对颗粒水平提供特定的指导。对于喷雾干燥蛋白悬浮液而言，值得注意的是区分悬浮液中的喷雾干燥固体粉末和由于蛋白质或辅料降解而形成的颗粒。可见颗粒和亚可见颗粒的限度分别由USP < 790 >/EP5.17.2和USP < 788 >/EP2.9.19定义（Saggu等人，2021年）。如前所述，喷雾干燥蛋白质在重新配制过程中形成亚可见颗粒的风险是一个内在挑战，因为它可能影响蛋白质稳定性并增加聚集倾向，这两者都已知会影响免疫原性。光学技术，如光遮蔽和流式显微镜，对于表征亚可见颗粒很有价值，但它们也有各自的局限性（Demeule等人，2010年；Scherer等人，2012年）。此外，非水介质的降解也是一个主要问题，因为由此产生的副产品可能会影响蛋白质稳定性。例如，甘油三酯的水解降解会产生游离脂肪酸，这可能导致不溶性颗粒的形成，并可能诱导mAb的蛋白质颗粒的形成（Driscoll等人，2006年；Saggu等人，2021年；Zhang等人，2022年）。为了解决这些挑战，建立稳健的颗粒表征技术，如拉曼光谱、傅里叶变换红外（FTIR）光谱和质谱，对于定义mAb悬浮液制剂的产品质量属性非常重要（Saggu等人，2021年；Zhang等人，2022年）。

从以患者为中心的角度来看，治疗性mAb的家庭自我给药在便利性和成本节约方面具有显著优势。患者无需前往医疗机构，这对于居住在偏远地区或行动不便的人来说尤其有益。国家健康访谈调查的数据表明，交通障碍极大地影响了人们对医疗预约的遵守情况，甚至可能阻止人们寻求治疗（Wolfe等人，2020年）。这个问题对于患有慢性疾病的患者来说可能是一个严重的挑战（Wolfe等人，2020年）。除了便利性之外，转向家庭自我给药还可以显著降低与其他费用相关的间接成本，如交通费用、请假时间和护理支持费用。通过减少所需的剂量体积，这些喷雾干燥蛋白悬浮液可以使高浓度mAb集成到专为家庭自我给药设计的设备中。例如自动注射器和可穿戴注射器，它们具有直观、用户友好的机制，使患者能够在家中安全有效地进行治疗（Sunstrom和Sunstrum，2025年）。然而，皮下注射后可能会在注射部位出现各种不良事件，包括红斑、瘙痒、疼痛、肿胀或出血（Zhi等人，2025年）。由于高粘度或自我给药时间过长导致的注射疼痛增加可能会影响患者体验。还需要考虑高浓度mAb喷雾干燥制剂的等渗性问题，以减少注射部位的疼痛并防止组织或细胞损伤（Gikanga等人，2015年）。因此，在临床开发和可用性研究期间进行以患者为中心的评估至关重要，以确保使用的便利性并尽量减少不适。

**结论和未来展望**
总之，喷雾干燥蛋白悬浮液的应用为mAb的高浓度制剂和给药挑战提供了一种替代方案，有可能减轻患者的治疗负担并提高全球对关键治疗性蛋白质的获取。此外，创新的自动注射器技术现在能够给药粘度超过200 cP的高粘度制剂（Simpson，2025年）。其他替代干燥技术，如喷雾冷冻干燥、超临界流体干燥、电纺、微波辅助冷冻干燥、薄膜冷冻干燥、静电喷雾干燥、微玻璃化、溶剂脱水以及溶剂沉淀，在维持mAb在干燥固态下的稳定性方面取得了成功（Maa等人，1999年；Gitter等人，2019年；Domján等人，2020年；Mutukuri等人，2021年；Hufnagel等人，2022年；O’Sullivan等人，2022年；Chandrababu等人，2024年；Koynov等人，2025年；Zheng等人，2025年）。在无菌环境中扩大喷雾干燥蛋白的制造规模是实现喷雾干燥蛋白悬浮液商业化的一个重要但具有挑战性的方面，尤其是对于mAb而言。在大规模喷雾干燥过程中达到无菌条件非常重要，因为对无菌性和污染控制有严格的监管要求。这涉及到集成耐高温的高效颗粒空气（HEPA）过滤器、无菌液体过滤器以及无污染的雾化、喷雾干燥粉末的无菌处理和复杂的设备设计，以在整个生产过程中最小化微生物污染（Arpagaus，2023年）。之前批准的喷雾干燥非mAb蛋白产品，如局部使用的纤维蛋白密封剂Raplixa?和首个吸入型胰岛素产品Exubera?，为大规模生产无菌喷雾干燥蛋白铺平了道路（Sharma等人，2021年）。此外，确保高体积喷雾干燥蛋白的均匀性和可重复性不仅需要优化喷雾干燥过程参数，还需要优化制剂组成，包括选择用于蛋白质稳定的辅料。另一方面，粉末与选定的非水介质混合的下游过程以及随后填充到注射器或其他给药装置中的步骤需要仔细考虑和专门处理。因此，虽然蛋白质喷雾干燥在实现mAb的高浓度悬浮液方面具有巨大潜力，但它需要克服大量的技术和操作障碍，以确保效率、质量和合规性之间的平衡。总的来说，这些挑战强调了多学科研究的必要性，以弥合高浓度喷雾干燥蛋白悬浮液的技术潜力与其作为mAb皮下给药临床可行性之间的差距。