萘甲酰吡啶酮衍生物作为选择性PKMYT1/WEE1双重抑制剂在癌症治疗中的发现

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of Naphthyridinone Derivatives as Selective PKMYT1/WEE1 Dual Inhibitors for Cancer Therapy

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药物化学，中国上海 201203

同时抑制 PKMYT1 和 WEE1 可有效应对那些 G1/S 检查点失灵且复制压力大的肿瘤。基于我们之前的 PKMYT1 抑制剂结构，我们通过替换晶体中的水分子（位于核心位置 5′-N–Asp251）并引入一个 7′-环氮原子来设计 1,7-萘啶酮类衍生物，以保持其理化性质。对 5′-位点的精细调整增强了 WEE1 的靶向效果，同时保留了 PKMYT1 更 prefer 的作用机制及优异的 Kinome 选择性。最终筛选出的化合物 24 对 PKMYT1 的抑制效力为纳摩尔级别（nM），对 WEE1 的抑制效力为亚微摩尔级别（μM）；在 HCC1569 细胞中，其对 pCDK1 在 T14 位点的抑制 IC50 值为 4.9 nM，对 pCDK1 在 Y15 位点的抑制 IC50 值为 0.186 μM。Kinome 分析进一步证实了其优异的选择性。在结直肠癌细胞类器官中，24 的疗效优于我们之前的 PKMYT1 抑制剂（6）和 WEE1 抑制剂 AZD1775，且其疗效与 WEE1 活性的提升密切相关。24 还展示了良好的体外 ADME （吸收、分布、代谢和排泄）特性以及早期安全性，为在缺乏检查点的癌症中实施双重检查点抑制策略提供了理论支持。