STUB1诱导的SIK3多泛素化在肺泡II型上皮细胞中可减轻急性肺损伤的严重程度和预后

《Cell Death & Disease》：STUB1-induced polyubiquitination of SIK3 in alveolar type 2 epithelial cells alleviates severity and outcomes of acute lung injury

　　

摘要

氧化应激对肺泡II型上皮细胞（AT2细胞）稳态的破坏在急性肺损伤（ALI）的发病机制中起着关键作用。然而，关于AT2细胞为何成为活性氧（ROS）的主要靶标，目前仍存在诸多争议。本研究发现，参与蛋白质稳态调节的E3连接酶STUB1在AT2细胞中表达显著。低水平的ROS可通过激活ERK信号通路促进Nrf2介导的STUB1基因转录；而高水平的ROS则会通过缩短STUB1蛋白半衰期来抑制其表达。敲除AT2细胞中的Stub1基因会导致SIK3（盐诱导激酶3）无法发生K63介导的非蛋白水解性多聚泛素化，进而影响SIK3与CRTC2（CREB调控的转录共激活因子2）的结合，从而引发CREB信号通路相关的促炎反应。结果，STUB1/SIK3信号通路的紊乱加剧了肺水肿、增加了炎症浸润，并促进了AT2细胞的凋亡。缺乏STUB1的小鼠对缺血-再灌注损伤及过度通气引起的肺损伤也更为敏感。这些发现明确表明STUB1是影响急性肺损伤严重程度及预后的关键转录后调控因子。