Total neoadjuvant chemotherapy combined with PD?1 blockade and IL?2 in MSS/pMMR locally advanced rectal cancer: short-term results of a prospective, single-arm phase II study

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Total neoadjuvant chemotherapy combined with PD?1 blockade and IL?2 in MSS/pMMR locally advanced rectal cancer: short-term results of a prospective, single-arm phase II study

　　

新辅助疗法已成为局部晚期直肠癌（LARC）治疗的基石。在这项单臂、开放标签的II期研究中，研究人员评估了采用CapOX方案联合程序性细胞死亡蛋白1（PD?1）抗体（信迪利单抗）和白细胞介素?2（IL?2）的全程新辅助化疗（TNT）在微卫星稳定（MSS）/错配修复蛋白功能正常（pMMR）的LARC患者中的疗效和安全性。共纳入33例年龄18–75岁、直肠肿瘤位于肛缘12?cm以内且分期为cT3/4NanyM0或cTanyN+M0的患者。患者接受每三周为一个周期的奥沙利铂、信迪利单抗、卡培他滨和IL?2联合治疗方案，每两个周期进行一次疗效评估。经过六个周期的治疗后，33例患者均接受了根治性手术，实现了100%的R0切除率。病理完全缓解（pCR）率为42.4%（95% CI: 25.68–59.16%），其余19例患者（57.6%，95% CI: 41.07–74.09%）被评估为部分缓解。肿瘤退缩分级（TRG）分别为：TRG1：3例（9.1%，95% CI: 1.90–25.97%），TRG2：14例（42.4%，95% CI: 26.27–60.38%），TRG3：2例（6.1%，95% CI: 0.73–20.37%）。手术安全性报告显示无B/C级吻合口瘘或肠梗阻病例。不良事件（AEs）可控，3级事件发生率为21.2%，无4/5级事件或治疗相关死亡。中位随访25.5周期间，未观察到复发。对不同治疗结局患者的血液和组织样本分析显示，达到pCR的患者肿瘤微环境中CD8+?T细胞、NK细胞和M1巨噬细胞亚群显著活化。这些数据证明了该方案在MSS/pMMR?LARC中的良好疗效和安全性，支持将其作为一种新的治疗范式进行验证。ClinicalTrials.gov注册号：NCT06108596。

该研究针对微卫星稳定（MSS）/错配修复蛋白功能正常（pMMR）型局部晚期直肠癌（LARC）这一免疫治疗“冷肿瘤”群体，探讨了全程新辅助化疗（TNT）联合程序性细胞死亡蛋白1（PD?1）抑制剂及白细胞介素?2（IL?2）的短期疗效与安全性。研究人员指出，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在高度微卫星不稳定（MSI?H）/错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌中疗效显著，但在占LARC绝大多数的MSS/pMMR患者中，单药疗效有限。传统的新辅助放化疗虽为标准疗法，但伴随的放射性损伤、肠道纤维化及愈合障碍限制了其应用。既往研究表明，术前TNT可取得不劣于放化疗的无病生存期（DFS），而IL?2在促进T细胞活化及重塑肿瘤微环境（TME）方面具有潜力。因此，本研究旨在探索一种结合化疗、免疫治疗及细胞因子诱导的“热化”策略，以规避放疗副作用并提升病理缓解率。研究结果显示，33例入组患者均完成至少4个周期治疗，最终均实现R0切除，病理完全缓解（pCR）率高达42.4%，主要病理缓解（MPR）率为57.6%。安全性方面，3级不良事件发生率为21.2%，无治疗相关死亡，且手术并发症极少，未出现B/C级吻合口瘘。机制探索发现，达到pCR的患者外周血及肿瘤组织中CD8⁺?T细胞、自然杀伤（NK）细胞及M1巨噬细胞浸润显著增加，提示该联合方案有效逆转了免疫抑制微环境。该研究成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为MSS/pMMR型LARC提供了新的治疗思路。

关键技术方法方面，研究人员开展了一项前瞻性、单臂II期临床试验（PICS研究），纳入经影像学及病理学确认的MSS/pMMR型LARC患者。治疗方案采用CapOX（奥沙利铂+卡培他滨）联合信迪利单抗（PD?1抑制剂）及IL?2皮下注射，每3周为一周期。疗效评估每2周期进行一次，术后依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版标准进行病理评估。免疫微环境分析通过流式细胞术监测外周血免疫细胞亚群变化，并采用多重免疫荧光染色对比术后肿瘤组织中免疫细胞浸润差异。统计学分析采用Simon两阶段设计计算样本量，生存分析采用Kaplan?Meier法。

研究结果部分显示：

在患者入组与基线特征方面，2023年11月至2024年12月期间共筛选并纳入33例患者，中位年龄57.9岁，男性占63.6%。所有患者均为MSS/pMMR型，中位肿瘤突变负荷（TMB）为4.1?Mutations/Mb。

在病理与临床治疗结果方面，所有33例患者均接受根治性手术，平均手术间隔为4.9周。术后病理证实pCR率为42.4%，其中仅有6例（18.2%）在术前被评估为临床完全缓解（cCR）。术后TNM分期显示90.9%的患者淋巴结分期为N0。中位随访22.6个月时，1年总生存期（OS）和DFS率均为100%，2年OS率为97%，DFS率为90.9%。

在治疗相关不良事件与安全性方面，93.9%的患者发生任意级别不良事件，最常见为呕吐（93.9%）。3级不良事件发生率为21.2%（7/33），主要包括重度呕吐、骨髓抑制及免疫相关性肝毒性，无4/5级事件。

在手术结果与安全性方面，30例行低位前切除术（LAR），3例行Miles术，术后系膜完整率达87.9%。未发生B/C级吻合口瘘或肠梗阻，仅个别患者出现切口感染或肺炎。

在免疫治疗期间的免疫微环境变化方面，流式细胞术分析显示，治疗4周期后，pCR组外周血CD8⁺?T细胞比例及CD8/CD4比值显著升高，伴有NK细胞亚群增加及M1巨噬细胞极化。多重免疫荧光进一步证实，pCR患者肿瘤组织中CD8⁺?T细胞、CD56⁺?NK细胞及CD68⁺巨噬细胞浸润显著多于非pCR组。

讨论部分总结指出，该研究首次在MSS/pMMR型LARC中探索了传统免疫调节剂IL?2与PD?1抑制剂联合TNT的“加减法”策略（减去放疗，加上免疫与细胞因子）。42.4%的pCR率优于既往单纯化疗或放化疗的历史数据，提示该联合方案具有显著的协同增效作用。尽管省略了放疗引发了对局部复发的担忧，但PROSPECT研究提供了信心基础，且本研究中缩短的术前等待期可能减少了肿瘤进展风险。此外，研究揭示了cCR与pCR之间存在显著不一致性，强调了术后病理评估的金标准地位，并为未来的“观察与等待”策略提供了参考。局限性包括单臂设计、样本量小及随访时间短。结论重申，该方案在MSS/pMMR?LARC中显示出令人鼓舞的pCR率和可控的安全性，为后续大规模随机对照试验奠定了基础。