白细胞介素-1β（IL-1β）驱动致心律失常性心肌病（ACM）的疾病进展

《JACC: Basic to Translational Science》：Interleukin-1β Drives Disease Progression in Arrhythmogenic Cardiomyopathy

　　

致心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardiomyopathy, ACM）是一种由桥粒基因（如PKP2、DSP、DSG2）突变引起的遗传性心力衰竭，全球患病率约为1/5000，临床表现为室性心律失常、心源性猝死及心力衰竭，目前缺乏有效疗法，心脏移植是主要治疗手段。研究人员通过对ACM患者及对照供体心肌样本进行单细胞核RNA测序（single nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics）分析，鉴定出一种由纤维化细胞、炎症细胞与衰竭心肌细胞共存的特征性“疾病相关空间微环境（disease-associated spatial niches）”。该炎症-纤维化微环境（inflammatory-fibrotic niche）定位于心肌细胞丢失区域，包含表达FAP（fibroblast activation protein）和POSTN（periostin）的成纤维细胞、表达NLRP3及核因子κB（NF-κB）激活基因的巨噬细胞。在纯合Dsg2突变（Dsg2mut/mut）小鼠模型中，研究人员发现了类似的Postn表达成纤维细胞与炎症巨噬细胞群共定位于病变区域。进一步对ACM样本中增加的炎症巨噬细胞亚群进行snRNA-seq分析，发现其高表达Il1b。为评估靶向IL-1β在ACM中的潜在获益，研究人员用抗IL-1β中和抗体治疗Dsg2mut/mut小鼠，结果显示其心肌纤维化减轻、炎症因子及趋化因子水平下降、心功能保留、传导减慢及自律性（arrhythmogenesis的关键机制）减弱。这些结果表明，目前已有的靶向IL-1β或IL-1信号通路的治疗药物或可改善ACM患者的临床结局。

研究背景与意义

致心律失常性心肌病（ACM）是一种主要由编码心脏桥粒蛋白的基因（如PKP2、DSP、DSG2）突变引起的遗传性心肌病，是年轻人猝死的主要原因之一。该病以恶性室性心律失常、进行性心力衰竭及心肌纤维脂肪浸润为特征，全球患病率约为1:2000至1:5000。目前临床治疗（如抗心律失常药、植入式心律转复除颤器）仅能缓解症状或预防猝死，无法逆转疾病进程，心脏移植仍是终末期患者的唯一根治性选择。尽管已知桥粒基因突变通过影响核因子κB（NF-κB）、Wnt/β-catenin等信号通路致病，但驱动心肌炎症、纤维化及电生理紊乱的具体细胞机制尚不明确。特别是ACM病灶中复杂的细胞组成、空间结构及关键炎症介质（如IL-1β）的作用机制存在显著认知空白。填补这些空白对于开发阻断疾病进展的靶向疗法至关重要。本研究由Vinay R. Penna、Junedh M. Amrute、Stephen P. Chelko等团队合作，旨在系统解析ACM的细胞转录景观及空间微环境，并验证靶向IL-1β信号的治疗潜力，相关成果发表于《JACC: Basic to Translational Science》。

关键技术方法概述

为解析ACM的细胞机制，研究人员整合了多组学技术与动物模型验证。样本队列：人源样本包括6例临床活动期ACM患者（3例DSP变异、3例PKP2变异）及12例无心脏病史的对照供体左心室心肌样本；小鼠模型采用已建立的纯合Dsg2^mut/mutACM模型。核心技术：1) 单细胞核RNA测序（snRNA-seq）：利用10x Genomics 5’ v2平台对心肌样本进行测序，鉴定细胞类型及差异表达基因；2) 空间转录组学：采用Visium平台对石蜡包埋组织切片进行测序，结合Tangram算法进行空间细胞去卷积，定位炎症-纤维化微环境；3) 体内功能验证：在Dsg2^mut/mut小鼠中，通过腹腔注射抗IL-1β中和抗体（1 mg/kg/周）或同型对照（10 mg/kg/周）进行早期（8周起）或晚期（16周起）干预，评估心功能、电生理、纤维化及炎症指标。

研究结果

snRNA-seq揭示ACM的细胞景观

研究人员对ACM患者及对照心肌进行snRNA-seq分析，鉴定出14种转录不同的细胞类型。细胞组成分析显示，ACM心肌中成纤维细胞、髓系细胞（巨噬细胞/单核细胞）及T细胞显著扩增。伪批量（pseudobulk）差异表达分析进一步表明，成纤维细胞、内皮细胞、心肌细胞及髓系细胞在ACM中转录扰动最显著，提示疾病涉及免疫与基质成分的广泛重塑。

空间转录组学发现炎症-纤维化微环境

通过空间转录组学分析，研究人员发现ACM样本中存在心肌结构破坏的“ACM病灶（lesions）”。空间去卷积显示，这些区域心肌细胞丢失，并被巨噬细胞和成纤维细胞富集取代，形成“炎症-纤维化微环境”。该微环境包含表达FAP、POSTN的活化成纤维细胞，以及表达NLRP3炎症小体、NF-κB激活基因的巨噬细胞，且与心肌细胞丢失区域共定位。

小鼠模型验证IL-1β的关键作用

在Dsg2^mut/mut小鼠中，研究人员证实了类似的人ACM微环境细胞群（Postn⁺成纤维细胞与炎症巨噬细胞）的共定位。snRNA-seq分析显示，ACM增多的炎症巨噬细胞亚群高表达Il1b（此前研究显示ACM小鼠心肌IL-1β水平升高约13倍）。为验证其致病性，研究人员用抗IL-1β中和抗体治疗小鼠，结果发现治疗显著减轻了心肌纤维化、降低炎症因子水平、 preserved心功能，并改善了电生理异常（传导减慢及自律性降低）。

讨论与结论

本研究通过多组学整合分析，首次在ACM中系统揭示了由活化成纤维细胞与炎症巨噬细胞构成的“炎症-纤维化微环境”的空间特征，并证实IL-1β是该微环境中的关键炎症介质。靶向IL-1β的信号通路（如使用中和抗体）在临床前模型中显示出改善病理进程的潜力。由于目前已有靶向IL-1β/IL-1R信号通路的获批药物（如用于心血管炎症疾病的卡那单抗等），该研究为ACM的临床转化提供了直接的实验依据，提示针对IL-1信号的治疗策略可能成为ACM患者的新型疾病修饰疗法。