拉莫三嗪可改善APP/PS1小鼠的空间学习能力，并减轻与阿尔茨海默病（AD）相关的病理变化，这一过程可能涉及cAMP/PKA/CREB信号通路

《Neurochemical Research》：Lamotrigine Improves Spatial Learning and Attenuates AD-Related Pathology in APP/PS1 Mice, with Possible Involvement of the cAMP/PKA/CREB Pathway

摘要

阿尔茨海默病（AD）的特征是空间学习功能受损、β-淀粉样蛋白（amyloid-β）积累、tau蛋白过度磷酸化以及神经炎症。像拉莫三嗪（lamotrigine）这样的抗癫痫药物在改善AD患者的脑功能方面显示出潜力，但其作用机制尚未完全明确。本研究旨在评估拉莫三嗪在α-淀粉样前体蛋白/早老素1（APP/PS1）转基因小鼠中的治疗效果，并通过整合转录组学和代谢组学分析来阐明其潜在的分子机制。从3个月大开始，APP/PS1小鼠被给予拉莫三嗪治疗，随后通过Morris水迷宫测试评估其空间学习能力。利用苏木精-伊红染色（hematoxylin and eosin staining）、Western blotting、ELISA和免疫组化（immunohistochemistry）技术观察组织和分子层面的变化。通过高通量RNA测序（high-throughput RNA sequencing）和非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）研究差异表达的基因、代谢物及富集的信号通路。Western blot验证和药理抑制实验用于确认这些通路的相关性。结果表明，拉莫三嗪治疗显著改善了APP/PS1小鼠的空间学习能力，减轻了神经元退化，并降低了脑内Aβ1的水平及tau蛋白的磷酸化程度。炎症标志物和神经胶质细胞激活也得到了显著抑制。多组学分析显示，与突触可塑性（synaptic plasticity）、脂质代谢（lipid metabolism）和自噬（autophagy）相关的关键通路发生了改变。值得注意的是，组学数据和蛋白质验证均表明cAMP/PKA/CREB通路可能具有关键作用。PKA抑制剂H89的联合使用能够消除拉莫三嗪诱导的p-CREB和BDNF上调现象，进一步证实了该通路的相关性。拉莫三嗪可能通过调节cAMP/PKA/CREB信号通路来改善空间学习能力并减轻AD相关病理变化，显示出其作为进一步研究候选药物的潜力。