《Journal of Controlled Release》：Microneedle array platforms for drug delivery and biomarker sensing: From skin mechanics guided design to scalable manufacture for clinical utility
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微针（MN）装置为开发能够克服皮肤屏障限制的药物活性成分（API）和生物标志物的皮内及透皮递送与采样产品提供了平台。尽管实验室原型开发取得了显著进展，但迄今为止，尚无微针阵列贴片（MAP）药物递送产品获得相关国家监管机构的商业使用批准。这种差异反映了MN临床转
微针（MN）装置为开发能够克服皮肤屏障限制的药物活性成分（API）和生物标志物的皮内及透皮递送与采样产品提供了平台。尽管实验室原型开发取得了显著进展，但迄今为止，尚无微针阵列贴片（MAP）药物递送产品获得相关国家监管机构的商业使用批准。这种差异反映了MN临床转化所面临的技术、商业和监管挑战。本综述阐述了MN开发面临的一些相关挑战，讨论了潜在的解决方法，并提供了未来展望。文中讨论了MN的设计，包括其固有的相互冲突的要求：既要足够纤细以穿透皮肤，又要足够大体积以容纳临床相关剂量的API。同时考虑了皮肤组织的解剖结构和本构行为，以及不同形态MN的插入力学，从而理解MN如何获得承受处理和使用的机械强度。比较了这些材料的制造方法，包括基于高通量、成本效益和工艺能力等因素的大规模制造适用性。还考虑了真皮隔室中的生物相容性和溶解行为。总结了MN施药器的设计，重点关注其不同的施药机制和冲击能量。此外，还讨论了MAP监管科学的关键要素。本综述强调了开发兼容施药器的基于MN的药物输送系统所面临的挑战，以实现按需、自我给药的患者特异性皮内和透皮治疗。
1. 引言
基于微针（MN）的药物输送系统由长度通常小于1 mm、具有微米级尖端半径的针头组成，旨在穿透并穿过角质层（stratum corneum），进入活性表皮和/或浅层真皮层。作为一种透皮给药平台，MN具有实现自我给药和提高患者用药依从性的潜力，同时允许口服吸收不良或在胃肠道不稳定的活性药物成分（APIs）进行透皮或胃肠外给药。MN药物输送系统也已开发用于真皮疫苗输送，I期和II期临床数据显示，施用流感、麻疹和风疹以及其他疫苗的MN能够引发免疫反应，同时实现剂量节省并减少对冷链储存和物流的依赖。在临床前和人类研究中，MN的微创特性已被证明相对于皮下注射针减少了插入疼痛和锐器废物，这一优势对于恐针人群和依赖胃肠外注射的医疗保健系统尤为重要。从控制释放的角度来看，MN将药物定位于皮肤组织内，并利用涂层、溶解、降解水凝胶形成或中空形式来塑造起效时间和暴露量，同时避免首过代谢。这种能力也支持长效给药，例如，快速分离型聚乳酸（PLA）/聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）MN在大鼠模型中实现了长达一个月的左炔诺孕酮避孕效果，突显了女性帮助管理生育能力的潜力。表1总结了涵盖药物输送和生物传感的MN代表性应用，说明了该技术的多功能性。
尽管在过去三十年中，MN技术已从硅原型发展到各种固体、涂层、中空、溶解/降解和水凝胶形成的系统，并由金属、糖类和生物相容性聚合物等多种材料制成，但迄今为止，尚无MN组合药物产品（定义为微针阵列贴片（MAP））获得美国食品和药物管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的市场授权。这反映了基于MN的医疗产品在输送或传感应用方面的商业转化所面临的技术、商业和制造挑战。为了缩小这一差距，未来的工作需要确保可扩展、可重复的生产方法，并提供在用户群体中安全有效使用质量保证的基于MN的医疗产品的证据。因此，本综述采取了以转化为导向的视角，利用团队的监管和制造专业知识，强调证据期望和实际限制。首先界定了用于API输送的MN类别，随后检查了插入力学和施药器的作用，并将设计选择与可扩展的材料和制造联系起来，同时关注质量、通量和成本。最后，概述了预期的FDA/EMA期望，并强调了能够实现临床接受和规模化的里程碑和指标。这些要素共同阐明了一条将MN系统从原型转化为用于微创治疗的商业产品的蓝图。
2. 用于药物输送和传感的微针平台
2.1 基于微针的药物输送系统的分类
基于MN的药物输送系统的给药曲线多种多样。虽然理想的插入示意图是一致的，但输送机制和随后的释放曲线最终会出现分歧。五种典型的MN类型——固体、溶解/降解、水凝胶形成、中空/核壳和涂层——在有效载荷定位、释放动力学和输送机制方面有所不同。
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固体微针：由整体材料制成，如不锈钢、硅或生物相容性聚合物，是最简单且被广泛研究的MN设计。其主要功能是无痛地刺穿皮肤的角质层，形成一系列延伸至表皮或真皮的微通道，随后将含药物的制剂（如透皮贴剂、半固体或局部溶液）应用于处理部位。药物可通过穿孔的微孔扩散，实现受控和持续的透皮吸收。然而，“刺戳-贴敷”策略的有效性最终受到微孔闭合动力学的限制。
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溶解或降解微针：与主要通过扩散实现缓慢给药的固体MN不同，可溶性/可降解MN贴片在插入时（快速注射）即可输送确定的装载剂量，并可配制用于控制释放。这些MN通常由水溶性聚合物和/或可溶解的糖类制成，将治疗剂封装在其基质中。插入后，间质液（ISF）使MN阵列水合，导致载药水凝胶基质或API辅料基质的溶解或生物降解，并将嵌入的有效载荷释放到周围组织中。这种原位溶解或降解消除了对锐器处置的需求。
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水凝胶形成微针：利用亲水性、交联的聚合物网络作为结构材料。在给药前，聚合物具有使其能够穿透表皮层的机械性能。然而，插入皮肤后，水凝胶MN吸收皮肤的ISF并溶胀以形成连续的水凝胶网络，使基质能够作为持续药物输送或生物标志物采样的扩散导管。水凝胶MN的精确制造已通过先进的制造方法实现，如数字光处理3D打印，可产生具有高保真度、可调机械强度和高载药量的水凝胶MN。
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中空和核壳微针：分隔式MN架构，包括中空、微流体和格子设计，可以将有效载荷定位于内部空隙空间，而不是分布在固体基质中。中空MN包含一个开放的管腔，支持对流运输，用于皮内输注和ISF提取，当与储库（被动或主动）耦合时，可实现推注输送或控制输注。相比之下，核壳MN通常被独特地分类，因为它们通常不包含贯穿针头的连续流动路径，它们被描述为具有空间分隔室的溶解/降解MN，其中载药核心被包封在速率控制的或可溶解/降解的壳内，以调节扩散和/或聚合物侵蚀以塑造释放动力学。
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涂层微针：是在固体针头上涂覆一层薄薄的API制剂干膜。一个关键的优势是微针制造和API制剂/涂层是分离的：针头可以独立制造和质量控制，并且可以针对特定药物和靶剂量优化涂层制剂和工艺。这种模块化工作流程支持灵活的给药，并支持跨不同有效载荷类别的转化，包括肽、蛋白质和核酸。
2.2 用于健康诊断和传感的微针
除了在药物输送中的广泛作用外，MN已成为微创诊断的多功能平台。通过采样真皮间质液（ISF），MN系统可以以低疼痛和与血液分析相比降低的感染风险捕获临床信息生物标志物和生理信号。未来的MN药物输送平台可能会在这种闭环治疗诊断“感知-释放”操作中集成此类诊断能力，例如葡萄糖触发的胰岛素给药人工胰腺系统。超过二十年的发展，该领域已从台式概念验证转变为集成了微流体、低功耗电子设备和无线连接的可贴合皮肤的贴片，实现实时、可穿戴的连续传感。同时，诊断性MN也支持需要简单、快速读出的低资源即时检测（POCT）。
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电化学微针传感器：电化学分析技术是MN生物标志物检测应用最广泛的基础，提供低功耗、紧凑的外形尺寸、分钟级响应，并能与贴片电子设备轻松集成以实现连续智能手机读数。三种核心技术是安培法/伏安法、电位法和阻抗法。
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生理微针传感器：生理MN不是检测生化生物标志物，而是电捕获天然的生理信号。皮内金属微针可用作记录生物电位（如心电图ECG、脑电图EEG、肌电图EMG）的电极，并可集成压力/流量传感器或嵌入式热敏电阻以测量皮内温度。
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光学微针传感器：用于诊断的光学MN通过将特定于分析物的化学反应转换为可测量的光学变化来检测生物标志物，通常涉及可见的颜色偏移（比色法）、发光或荧光强度/比率变化。
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定量分析物回收的挑战：对于基于提取的MN诊断——特别是吸收ISF用于随后的离体分析——准确定量取决于从基质中有效回收捕获的分析物。实际上，由于非特异性吸附、静电和疏水相互作用以及物理缠结，回收往往是不完全的。目前的缓解策略包括材料级缓解（如基于PEG的涂层和两性离子聚合物网络）、电化学再生（脉冲电位清洁协议）以及绕过回收问题的实时原位传感架构。
3. 皮肤力学与微针插入设计
3.1 皮肤的解剖和力学特性
理解皮肤组织的力学特性是准确捕捉皮肤-微针相互作用的关键，从而实现更高效的、微创的基于MN的设备的合理设计。人类皮肤表现出高度非线性、各向异性、非均质性和粘弹性行为，这些共同构成了MN必须穿透以实现有效药物输送的复杂力学屏障。
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皮肤非均质性：人类皮肤是由角质层、表皮、真皮和皮下组织组成的多层结构，每一层都表现出独特的刚度和强度组合。角质层形成抵抗MN插入的第一道力学屏障，其厚度约为10-20 μm，剪切模量约为20 MPa。表皮主要由处于不同分层阶段的上皮细胞组成，厚度约为75至150 μm，通常建模为几乎不可压缩的固体。真皮主要由胶原纤维、弹性纤维和基质组成，其厚度在人体不同解剖部位和个体间差异很大。皮下组织位于真皮下方，主要由疏松的脂肪结缔组织构成，是三层中最软的，起到缓冲层的作用。
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皮肤超弹性和各向异性：皮肤组织在破裂前可发生大变形，表现出类弹性体的行为。皮肤的超弹性行为主要源于胶原和弹性纤维在受到宏观拉伸时的拉直。另一方面，胶原蛋白纤维的存在赋予了皮肤方向相关的（各向异性）力学特性。解剖学上，皮肤组织可被视为纤维增强复合材料，其基质通常被认为是各向同性的，其组成纤维家族沿朗格氏线（Langer's lines）定向。人体背部皮肤沿朗格氏线的有效杨氏模量平均测量为112.5 MPa，大约是45°和90°方向模量的109%和176%。
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皮肤粘弹性：皮肤组织内的水合基质和胶原纤维网络也有助于显著的粘弹性行为，使得皮肤的刚度和强度对加载速率敏感。这种速率相关的行为源于微观尺度上的多种机制的集体作用，包括胶原原纤维滑动、原纤维缠结、细胞外液流动和蛋白质展开。这些机制导致皮肤加载循环期间的显著能量耗散和力学滞后。随着应变率从0.06 s-1增加到167 s-1，失效应力从12 MPa上升到19 MPa，表明动态加载下撕裂皮肤所需的力通常高于静态条件。
3.2 力学导向的微针几何形状
鉴于皮肤组织由于其超弹性可在失效前发生大变形，并通过其粘弹性耗散能量，理解MN几何形状与其力学性能之间的关系对于合理的MN设备设计至关重要。成功将MN应用于人体皮肤进行药物输送，首先需要MN在其尖端周围产生足够的应力场以破裂表皮，这可以通过合理设计MN几何形状来实现。
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微针尖端形态：MN尖端是与患者皮肤接触的第一个结构部分。较小的MN尖端足迹减少了MN与皮肤界面之间的初始接触面积，有助于在弹性压痕阶段形成高度局域化的应力场。这导致破裂上表皮所需的插入力或冲击能量较低。许多研究表明，具有平头、单曲率圆柱面和双曲率球面等例子的MN尖端几何形状在穿透性能中起着至关重要的作用。
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微针体形态：在尖端初始接触后，皮肤组织的破裂行为由MN体的形态决定；这也决定了MN在压痕和穿透阶段的失效模式。显著的特征包括MN基底足迹（即存储有效载荷的体积的横截面积）、横截面形状和尖端角度（MN体向尖端倾斜的角度）。常见的几何形状包括圆锥形、棱柱形、斜面和锯齿状设计。除了MN的锋利度外，它们的长细比（例如，高度与直径之比）也可能导致压痕期间发生屈曲不稳定性。
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倾斜角：针切入生物组织时的插入或倾斜角度是传统针给药的一个重要参数。将这些见解转化为MN系统，促使人们改变几何形状以促进非垂直插入。相对于其基底倾斜轴的MN贴片可以增加目标深度的组织与MN表面之间的接触面积，而不会显著增加所需的插入力。
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针间距：MN阵列内的空间排列，特别是针间距，不仅影响API沉积的平面位置，还影响穿透力和插入均匀性，即阵列中MN的插入深度一致性。实验和理论研究一致表明，减小相邻MN之间的间距会增加所需的插入力或能量，这种现象被称为“钉床效应”（bed-of-nails effect）。
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MN背衬分离：利用涂层MN或水凝胶MN的基于MN的平台必须留在皮肤上直到药物输送完成。然而，如果使用溶解性MN的基于MN的产品可以在皮肤应用后立即移除，前提是MN设计为从其宿主背衬分离并留在皮肤中继续溶解和药物释放。最流行的MN背衬分离方法包括可溶性针头、可溶性背衬和机械背衬。
