多组学研究发现，CXCR4通过代谢重组和免疫微环境重塑促进结直肠癌的免疫逃逸

《Cell Death & Disease》：Multi-omics reveals CXCR4 drives immune escape in colorectal cancer via metabolic reprogramming and immune microenvironment remodeling

　　

摘要

结直肠癌（CRC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了癌症治疗的面貌；然而，大多数CRC患者从该疗法中获得的益处有限。CRC的免疫抑制微环境是肿瘤进展、转移和免疫治疗耐药性的重要原因。本研究旨在通过整合的单细胞转录组学和代谢组学分析，揭示趋化因子受体4（CXCR4）在免疫抑制微环境及谷氨酰胺代谢重编程中的关键作用。体内和体外实验证实，CXCR4通过调控PI3K-Akt-SMAD4通路介导CRC细胞的代谢重编程。进一步的共培养实验表明，CXCR4通过谷氨酰胺代谢重编程促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，并诱导CD8⁺ T细胞的耗竭，从而加剧免疫逃逸。敲低CXCR4显著增加了CD8⁺ T细胞和M1型TAMs的浸润，减少了M2型TAMs的浸润，有效重塑了携带CRC小鼠的免疫抑制微环境，并显著增强了针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫治疗效果。本研究发现了一种新的机制：CXCR4通过“谷氨酰胺代谢-免疫微环境”的双重调控驱动CRC的免疫逃逸。靶向CXCR4不仅能够抑制肿瘤的代谢适应性，还能逆转TAMs的极化和T细胞的耗竭，从而有效增强PD-1抑制剂的疗效。本研究为克服CRC患者的ICB耐药性提供了重要的理论基础和极具前景的新联合治疗策略。